Konkurrenz für Exenatide mit nur einmal täglicher Injektion

Prandial oder nicht-prandial

Die Bezeichnung prandial und nicht-prandial rührt daher, dass die jeweiligen Wirkstoffe entweder primär den Blutzucker nach einer Mahlzeit (post-prandial) oder den Nüchternblutzucker (nicht-prandial) beeinflussen.

Zu den nicht-prandialen GLP-1-Agonisten zählen die Wirkstoffe mit längerer Halbwertszeit wie Liraglutid (Victoza^®, HWZ zwölf Stunden) und Exenatide (Bydureon^®) zur einmal wöchentlichen Injektion. Die Kontrolle der Blutzuckerspiegel erreichen sie vor allem durch ihre Glucose-abhängige insulinotrope Wirkung. Die Herabsetzung der Magenmotilität und die damit verbundene langsamere Resorption der Nahrung ist bei den langwirksamen weniger ausgeprägt. Dadurch tritt Übelkeit als Nebenwirkung seltener auf. Nicht-prandiale GLP-1-Agonisten haben vor allem Einfluss auf die Nüchternblutzuckerwerte.

Die prandialen, kurzwirksamen GLP-1-Agonisten verzögern massiv die Magenentleerung. Durch die verlangsamte Resorption der Nahrung werden starke postprandiale Anstiege des Blutzuckerspiegels verhindert. Auf diesem Insulin-unabhängigen Effekt scheint ein großer Teil der Wirkung der prandialen GLP-1-Agonisten zu beruhen. Denn sie wirken auch noch in der Spätphase des Diabetes mellitus Typ 2, wo die Erschöpfung der β-Zellen in der Regel weit fortgeschritten ist. Positive Effekte auf Insulin- und Glucagonsekretion kommen additiv hinzu.

Zum bisher einzigen Präparat dieser Gruppe, Byetta^® (Exenatide), ist nun ein weiteres gekommen: Lyxumia^® mit dem Wirkstoff Lixisenatid. Es ist zugelassen bei Erwachsenen zur Behandlung des Typ-2-Diabetes in Kombination mit oralen Antidiabetika und/oder Basalinsulin, wenn diese zusammen mit Diät und Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend senken können. Die Halbwertszeit ist mit drei bis vier Stunden nur geringfügig länger als bei Exenatide. Allerdings ist die Affinität zum GLP-1-Rezeptor viermal so hoch. Daher reicht die einmal tägliche subkutane Injektion. Die initiale Dosierung beträgt 10 µg. Nach 14 Tagen wird auf die Erhaltungsdosis von 20 µg umgestellt. Verabreicht wird eine Stunde vor der ersten Mahlzeit des Tages oder eine Stunde vor dem Abendessen. Der Hersteller empfiehlt die Gabe vor dem Frühstück. Zumindest bei Frühstücksgewohnheiten, wie sie in Deutschland üblich sind, soll so das Blutzuckertagesprofil positiv beeinflusst werden. Das Nebenwirkungsprofil entspricht dem von Exenatide. So wird ebenfalls vor dem Risiko einer Pankreatitis gewarnt, ein Gruppeneffekt der GLP-1-Agonisten (siehe Kasten). Dazu treten vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Das ist der verzögerten Magenentleerung geschuldet und lässt meist im Laufe der Therapie nach. Des Weiteren wurden sehr häufig Kopfschmerzen beobachtet. Hypoglykämien traten nur in Kombination mit anderen Antidiabetika oder Insulin auf.

Ergänzung zum Basalinsulin

Der Hersteller Sanofi zielt in seiner Marketingstrategie vor allem auf die Senkung der postprandialen Blutzuckerspiegel ab. Erlangt ein Diabetiker mit oralen Antidiabetika keine ausreichende Kontrolle des HbA_1c -Wertes, wird die Therapie in der Regel um Basalinsulin ergänzt. Basalinsuline sind unumstritten ein wichtiger Pfeiler der Therapie des Typ-2-Diabetes. Aber sie beeinflussen vor allem die Nüchternglucose-Werte. Vor allem bei gut eingestellten Diabetikern hat der postprandiale Blutzucker erheblichen Einfluss auf den HbA_1c. Erst bei höheren HbA_1c-Werten überwiegt der Einfluss der Nüchternwerte. Zur Kontrolle postprandialer Blutzuckerspitzen standen bisher kurzwirksame oder Mischinsuline zur Verfügung. Da ihre Wirkung nicht Glucose-abhängig ist, ist das Risiko für Hypoglykämien groß. Außerdem führen sie zu Gewichtszunahme, die bei Typ-2-Diabetikern in der Regel unerwünscht ist. Diese Lücke soll Lixisenatid laut Sanofi nun ausfüllen: gute Kontrolle der postprandialen Blutzuckerspiegel als Ergänzung zum Basalinsulin. Die Botschaft: Einfluss auf den Blutzucker wie kurzwirksames Exenatide, aber nur einmal tägliche Injektion – (kurzwirksames Exenatide muss zweimal täglich injiziert werden). Gemäß dieser Strategie wurden auch die meisten Studien gegen Basalinsulin mit oder ohne orales Antidiabetikum durchgeführt. So konnte beispielsweise in der placebokontrollierten GetGoal-L-Asia-Studie Lixisenatid additiv zu einem Basalinsulin bei einer asiatischen Patientenpopulation mit Typ-2-Diabetes den HbA_1c -Wert von Initial 8,5% im Schnitt um 0,8 Prozentpunkte gesenkt werden, unter Placebo plus Basalinsulin nur um 0,11 Prozentpunkte. Dabei erreichten 35,6% der Patienten HbA_1c -Werte unter 7, im Gegensatz zu nur 5,2% unter Placebo.

Nicht besser als Exenatide

Im direkten Vergleich zum Konkurrenzprodukt Exenatide war es lediglich das Ziel, Nichtunterlegenheit zu zeigen (GetGoal-X-Studie), was auch gelang. So brachte die einmal tägliche Injektion von 20 µg Lixisenatid eine durchschnittliche Reduktion der HbA_1c -Werte um 0,79 Prozentpunkte, im Vergleich zur zweimal täglichen Injektion von Exenatid, die die HbA_1c Werte im Durchschnitt um 0,96 Prozentpunkte senkte. Etwa gleich viele Patienten erreichten einen HbA_1c -Wert unter 7% (Exenatide: 49,8%, Lixisenatid: 48,5%). Die Abbruchraten waren unter Lixisenatid etwas niedriger und Gewichtsabnahme minimal höher. Um hier tatsächliche Vorteile bescheinigen zu können, sind weitere vergleichende Studien notwendig.

Pluspunkt einmal täglich

Ein Vorteil von Lixisenatid gegenüber kurzwirksamem Exenatide, der sich allerdings nicht in harten Endpunkten belegen lässt, ist die nur einmal tägliche Injektion. Insbesondere für Patienten, die GLP-1-Agonisten als Ergänzung zu ihrer Therapie mit Basalinsulin erhalten, das ebenfalls injiziert werden muss.

Damoklesschwert frühe Nutzenbewertung

Noch abzuwarten bleibt die Bewertung des IQWiG im Rahmen der frühen Nutzenbewertung. Die Beispiele der jüngsten Vergangenheit, Linagliptin (Boehringer Ingelheim) und Dapagliflozin (BMS/Astra Zeneca) zeigen, dass in den neuen Wirkprinzipien zur Behandlung des Typ-2-Diabetes kein ausreichender Zusatznutzen gesehen wird. GLP-1-Agonisten sind bisher nicht bewertet worden. Nach Meinung von Experten werden sie aber alle durchfallen, inklusive Lixisenatid.