Wie heilen Naturstoffe?

Strategien für die Suche nach Wirkstoffen

Prof. Dr. Peter Imming, Halle, machte deutlich, dass zwischen Naturstoffen und Synthetika keine prinzipiellen Unterschiede bestehen, auch wenn dies vielen Patienten verwirrend erscheine. Viele wirksame Strukturen sind sowohl in Naturstoffen als auch in synthetischen Arzneistoffen zu finden. Allerdings verwies Imming auf statistisch erfassbare Unterschiede der strukturellen Eigenschaften. Diese Eigenschaften verteilen sich bei Naturstoffen und bei der Gesamtheit der eingesetzten Arzneistoffe breiter als bei Synthetika. Letztere sind tendenziell lipophiler. Denn moderne Verfahren der automatisierten Synthese liefern bevorzugt lipophile Stoffe, die sich aufgrund der begrenzten verfügbaren Reaktionsmuster relativ ähnlich sind. Typischerweise sind Synthetika linear aufgebaut und enthalten eher viele Stickstoffatome und wenige Asymmetriezentren. Naturstoffe sind dagegen vielgestaltiger, weil Pflanzen und andere Organismen mehr Möglichkeiten der Synthese haben. Außerdem sind Naturstoffe viel zahlreicher und sind oft in nur kleinen Anteilen in Extrakten zu finden.

Für molekulare Zielstrukturen sei die Metapher eines Handys treffender als die eines Schalters, erklärte Imming. Denn Targets seien Dekodierungsapparate. Sie müssen kodierte Signale empfangen, die für sie bestimmten Signale erkennen und diese moduliert in ein anderes System weitergeben. Wie viele verschiedene Targets von zugelassenen Arzneistoffen angesteuert werden, hängt von der Zählweise ab. Imming hat etwa 200 verschiedene Targets ermittelt, doch bei Betrachtung von Subtypen und Speziesunterschieden könnten auch Tausende gezählt werden. Eher wenige Arzneistoffe greifen an Nucleinsäuren an. Die meisten Targets sind Proteine wie Enzyme, Rezeptoren, Ionenkanäle oder Transportproteine. Besonders häufige Ziele von Naturstoffen sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die bevorzugt von Alkaloiden angesteuert werden, und Hydrolasen. Weitere Schwerpunkte liegen bei der Beeinflussung der Proteinexpression und der Modulation von Signaltransduktionsproteinen. Diese Häufung bestimmter Wirkprinzipien sei teilweise historisch bedingt, weil Stoffe aus den Kulturmedien von Mikroorganismen bevorzugt untersucht wurden oder weil bestimmte Krankheiten schon lange symptomatisch behandelt wurden.

Obwohl Naturstoffe oft kompliziert gebaut sind, wirken sie vielfach eher unspezifisch. Denn sie haben typischerweise viele hydrophile Gruppen und binden daher an viele Targets. Im Gegensatz zu früheren Bewertungen werde der Angriff an mehreren Zielstrukturen mittlerweile eher als Vorteil betrachtet, weil für eine gewünschte Wirkung vielfach mehrere Targets angesteuert werden müssen. Insbesondere onkogene Prozesse sind sehr redundant, sodass die Blockade eines einzelnen Entstehungsweges nicht ausreicht. Daher werden stark und unspezifisch bindende Naturstoffe zunehmend erforscht.

Bei anderen Erkrankungen verspreche dagegen die Biomimese den größten Erfolg: "Prosthetische" Arzneistoffe sollen ersetzen, was fehlt, beispielsweise Insulin oder Thyroxin. Solche Erfolge seien insbesondere von Naturstoffen zu erwarten, die gezielt abgewandelt werden. Es sei aussichtsreicher, die Effekte eines wirksamen Stoffes zu verändern, als die Arbeit mit unwirksamen Stoffen zu beginnen. Ein Problem der Naturstoffe sei jedoch, dass gerade angesichts der Vielfalt ihrer Wirkungen auch unerwünschte Effekte zu befürchten sind.

Große Moleküle – interessante Wirkungen

Als Beispiel für die Forschung an Naturstoffen stellte Prof. Dr. Andreas Hensel, Münster, pflanzliche Polyphenole und Polysaccharide vor. Diese großen Moleküle haben spannende Eigenschaften, doch die Arbeit mit ihnen sei aufwendig. Daher werden sie eher wenig untersucht. Anwendungsschwerpunkte liegen im Mund und Rachen sowie bei gastrointestinalen Erkrankungen.

Hensel untersuchte die verbreitete Hypothese, dass Schleimdrogen eine mucilaginöse Schicht auf Schleimhäuten bilden. Mit Eibischwurzeln konnte er eine solche Schicht auf Epithelzellen nachweisen. Flohsamenschalen bildeten eine bioadhäsive Schicht auf Darmpräparaten, sofern noch zumindest Reste der physiologischen Mucinschicht vorhanden waren. Offenbar sind die Effekte spezifisch für die jeweiligen Pflanzen. Besonders adhäsive Filme fand Hensel mit Lindenblüten und Calendula -Arten. Am Beispiel der Eibischwurzel konnte er zudem zeigen, dass die Zellproliferation der Epidermis unter der Schleimschicht deutlich steigt. Im darunter liegenden Bindegewebe war dagegen kein Effekt feststellbar. Auch mit Indischen Flohsamen und schwarzen Johannisbeeren konnten proliferative Effekte gezeigt werden. Erstaunlicherweise stellte Hensel fest, dass Johannisbeer-Polysaccharide trotz ihrer hohen Molekularmasse offenbar durch einen aktiven Transportmechanismus in Keratinozyten aufgenommen werden, nicht dagegen in Bindegewebszellen.

Am Beispiel von Okra-Früchten (Abelmoschus esculentus) zeigte Hensel, dass bioadhäsive Schichten Hemmeigenschaften für Mikroorganismen haben können. Da die Pflanze in Pakistan erfahrungsmedizinisch gegen Magenbeschwerden eingesetzt wird, lag ein Versuch mit Helicobacter nahe. Dabei fand Hensel eine deutliche Hemmwirkung, wobei die relevante Bindungsstelle allerdings nicht in der Schleimhaut, sondern auf dem Bakterium liegt. Auch über dieses Einzelergebnis hinaus sei die Zytoprotektion mithilfe von Adhäsionshemmern ein interessanter Forschungsansatz. Auf diesem Prinzip beruhe beispielsweise die Wirkung von Gerbstoffen bei Infektionen im Mund. Doch seien auch neue Einsatzmöglichkeiten denkbar wie die Prophylaxe viraler Infektionen, indem man die Anheftung der Viren an die Zielzellen stört. Dies wurde bei Influenzaviren untersucht. Dabei sei der Effekt so unspezifisch, dass nicht mit Resistenzen zu rechnen sei. Für Hensel ist dies ein weiterer Beleg für das unerschöpfliche Reservoir an Leitstrukturen in der Natur. Insbesondere die "großen" Moleküle seien vielfach noch nicht erforscht.

Pharmakokinetik – ein wichtiges Puzzlestück für den Effekt

Prof. Dr. Veronika Butterweck, Muttenz/Basel, verdeutlichte die große Bedeutung der Pharmakokinetik für den Einsatz von Arzneistoffen. Naturstoffe sollten erst dann umfassend untersucht werden, wenn ihre Pharmakokinetik bekannt ist, denn ein nicht ausreichend bioverfügbarer Stoff verspreche keinen Erfolg. Zur Erklärung mancher Effekte von Naturstoffen liefert die Pharmakokinetik das fehlende Puzzlestück. Die Untersuchung sei oft schwierig, weil Extrakte Vielkomponentengemische sind, deren Bestandteile sich zudem in der Bioverfügbarkeit gegenseitig beeinflussen können. Außerdem sind etliche Naturstoffe Prodrugs. Diese Kenntnisse seien nötig, um rational dosieren und synergistische Effekte nutzen zu können. Letztlich seien die pharmakokinetischen Daten sogar nötig, um Aussagen über die pharmakodynamischen Effekte machen zu können.

Als Beispiel nannte Butterweck Resveratrol aus Rotwein, das in vitro gute Effekte zeigt, aber nur zu 2 Prozent bioverfügbar ist und eine Halbwertszeit von 30 Minuten hat. Aktiv sind daher praktisch nur die Metaboliten. Unter den vielen Inhaltsstoffen von Echinacea-Drogen untersuchte Butterweck die Alkamide und stellte feste, dass diese bei der Gabe von Extrakten deutlich besser bioverfügbar sind als bei der Verabreichung als Einzelstoffe. Ursache ist möglicherweise eine Hemmung des First-pass-Effektes durch andere Komponenten des Extraktes.

Butterweck betonte, dass Flavonoide typischerweise im Darm sehr vielfältig metabolisiert werden, wobei viele kleine Moleküle entstehen können. Manche Flavonoide sind daher nach kurzer Zeit kaum noch nachweisbar und können die in vitro gefundenen Effekte nicht auslösen. Als Wirkstoffe kommen dagegen die Metaboliten in Betracht. Flavonoide seien daher typischerweise Prodrugs. Ähnliches gelte beispielsweise auch für die Inhaltsstoffe der Mangostane (Garcinia mangostana), die zu den unterschiedlichsten Zwecken beworben wird. Nach den Untersuchungen von Butterweck wird der häufig betrachtete Inhaltsstoff α-Mangostin bereits nach wenigen Minuten weitgehend metabolisiert, doch die Konjugate seien gut zu messen. Als Fazit riet Butterweck, Naturstoffe im Kontext der natürlichen Extrakte zu betrachten.

Mit Pflanzen gegen Diabetes?

Im letzten Vortrag des Seminars konzentrierte sich Prof. Dr. Matthias Melzig, Berlin, auf eine spezielle Indikation, indem er die Möglichkeiten einer Phytotherapie bei Diabetes mellitus hinterfragte. Die Rote Liste enthält für diese Indikation nur ein zugelassenes pflanzliches Arzneimittel mit Guar (Guar Verlan^®). Dieses könne zur adjuvanten Therapie empfohlen werden. Es senkt die postprandialen Blutzuckerspiegelspitzen, indem es unspezifisch in den Nahrungstransport eingreift. Außerdem ist eine Hemmung der α-Amylase nachgewiesen. Als Wechselwirkung kann das Präparat die Resorption von Arzneistoffen reduzieren. Insbesondere Typ-1-Diabetiker sollten bei der Anwendung ihren Arzt informieren, weil Guar die Insulineffekte verstärken kann.

Als weiteres pflanzliches Produkt könnten nach Einschätzung von Melzig Bockshornkleesamen empfohlen werden, die als Nahrungsergänzungsmittel angeboten werden. Bockshornkleesamen werden traditionell in China eingesetzt, sind gut untersucht und haben in Studien positive Effekte gezeigt. Vor dem Hintergrund der jüngsten EHEC-Infektionen sei aber die Qualität kritisch zu prüfen. Zu Beginn der Anwendung können Flatulenz und Durchfall auftreten. Zur Anwendung von Arzneimitteln sollte ein langer Abstand eingehalten werden.

Ansätze für eine günstige Bewertung sieht Melzig auch für Bohnensamenextrakt, möglicherweise in Kombination mit Artischockenextrakt. Bei der Anwendung aller genannten Produkte sollten Diabetiker den Blutzuckerspiegel selbst kontrollieren. Außerdem sollten sie ihren behandelnden Arzt informieren.

Gegenüber den vielen weiteren Naturprodukten, die gegen Diabetes angepriesen werden, ist Melzig skeptisch. Teilweise sei die Wirksamkeit nur unzureichend belegt worden. In anderen Fällen gebe es keine ausreichenden Daten zur Sicherheit. Doch ohne solche Daten seien solche Produkte als bedenkliche Arzneimittel einzustufen, die nicht eingesetzt werden dürfen. Für Aloe vera, Russischen Estragon, die Scharlachranke (Coccinia grandis) und Nopal (Opuntia streptacantha) gebe es interessante Studien und Anwendungsbeobachtungen, doch sei die Datenlage noch zu dünn für eine begründbare Empfehlung. Insbesondere zum Russischen Estragon laufen Studien, deren Ergebnisse abgewartet werden sollten. Für Zubereitungen aus Heidelbeeren, Ginseng, Knoblauch, Gymnemablättern, Zimt, Mariendistelsamen und Süßkartoffeln seien in vitro oder im Tierversuch teilweise interessante Wirkungen gezeigt worden, doch liegen kaum aussagekräftige Untersuchungen am Menschen vor. Von der Bittergurke (Momordica charantia) riet Melzig wegen der möglichen Toxizität ab. Hinsichtlich der möglichen Toxizität sollten auch die Scharlachranke und Gymnemablätter noch sorgfältiger betrachtet werden.

Auf Sicht von einigen Jahren erwartet Melzig, dass manche Naturstoffe günstige Effekte bei Diabetes zeigen werden. Die Forschungsansätze richten sich dabei zumeist auf die Hemmung oder Verzögerung des Kohlenhydratabbaus. Dies sei auch durch Gerbstoffe aus Rotwein zu erreichen, die zudem die α‑Amylase hemmen. Falls künftig weitere Naturstoffe beworben werden, sollten sich Apotheker bevorzugt bei der Cochrane-Gesellschaft, bei Medline und in Fachbüchern informieren, um fundierte Empfehlungen geben zu können, riet Melzig.

DAZ 2012, Nr. 8, S. 78