Aut idem, aber wie?

Arzneimittel mit Rabattvertrag sind gemäß § 130a Absatz 8 SGB V in der Apotheke vorrangig abzugeben. In § 4 des Rahmenvertrags über die Arzneimittelversorgung sind die Kriterien für die Aut-idem-Substitution beschrieben:

• gleicher Wirkstoff […]

• identische Wirkstärke,

• identische Packungsgröße,

• gleiche oder austauschbare Darreichungsform. Dabei sind
  – Darreichungsformen mit identischer Bezeichnung in der Großen Deutschen Spezialitätentaxe (Lauer-Taxe) gleich,
  – Darreichungsformen nach den Hinweisen des Gemeinsamen Bundesausschusses austauschbar.

• Zulassung für ein gleiches Anwendungsgebiet, die Übereinstimmung in einem von mehreren Anwendungsgebieten ist ausreichend,

• keine einer Ersetzung des verordneten Arzneimittels entgegenstehenden betäubungsmittelrechtlichen Vorschriften; insbesondere hat die abgegebene Menge der verordneten Menge zu entsprechen.

Sofern rabattierte Arzneimittel diese Voraussetzungen erfüllen, ist die Apotheke zur vorrangigen Abgabe verpflichtet [1].

Mangelnde galenische Differenzierung

Darreichungsformen gelten also dem Rahmenvertrag zufolge als "gleich" oder "austauschbar", wenn sie entweder in der Lauer-Taxe unter identischer Bezeichnung geführt werden oder entsprechend den Hinweisen des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) als austauschbar gelten [2].

Zu beachten ist, dass die gegenwärtig vergebenen EDV-Kürzel in der Lauer-Taxe insbesondere bezüglich der Darreichungsform "magensaftresistente Tablette" (Abkürzung TMR) wenig nach den galenischen Unterschieden der Arzneiformen differenzieren. Teilweise werden Darreichungsformen unter identischer Bezeichnung geführt, die völlig unterschiedliche biopharmazeutische Eigenschaften besitzen: Unterschieden wird nicht zwischen monolithischen und polydispersen Formulierungen, obwohl diese ein sehr unterschiedliches Freisetzungs- und Resorptionsverhalten aufweisen und sich demnach auch in ihrer Wirkung unterscheiden. Polydisperse Formulierungen enthalten kleine wirkstoffhaltige Partikel, in denen der Wirkstoff magensaftresistent verpackt ist. Diese sogenannte Pellets können wiederum in Kapseln gefüllt oder in Tablettenform verpresst werden. Letztere sind i. d. R. an der Bezeichnung MUPS = Multiple Unit Pellet System zu erkennen.

Ein praxisrelevantes Beispiel sind die Protonenpumpenhemmer, insbesondere wenn die Gabe über ein Sondensystem erforderlich ist.

Omeprazol und die Sondengängigkeit

Gemäß Anlage VII AM-RL gelten z. B. im Falle des Protonenpumpenhemmers Omeprazol folgende Darreichungsformen als austauschbar:

• Hartkapseln, magensaftresistent,
• Kapseln,
• Kapseln, magensaftresistent,
• magensaftresistente Pellets in Kapseln,
• Tabletten, magensaftresistent.

So enthält das Medikament Antra Mups^® magensaftresistent beschichtete Mikropellets mit einem Durchmesser von etwa 0,5 mm, die in eine Tablettenmatrix eingebettet sind. Eine Sonden-Applikation des Präparates wäre daher möglich, indem die Tablette zunächst in einem schwach sauren Medium, z. B. Obstsaft, suspendiert und dann mit einer Spritze über die Sonde appliziert wird. Mit monolithischen Arzneiformen, d. h. im Ganzen magensaftresistent überzogenen Kapseln oder Tabletten, ist dieses Vorgehen nicht ausführbar; ein Wirkungsverlust durch Zerstörung der Magensaftresistenz wäre die Folge.

Unverzichtbar bei der Sondenapplikation von Arzneimitteln ist im Einzelfall die Beachtung von Sondenart und -durchmesser. Liegt die Sondenendung beispielsweise im Dünndarm, könnte die Tablette auch zermörsert werden, da die Wirkstoffe in diesem Fall durch die Magensäure nicht vorzeitig aktiviert werden können.

Allerdings führen nur wenige Hersteller die Sondengängigkeit ihrer Präparate explizit in der Fachinformation auf. Aus diesem Grund sind theoretisch für jedes Medikament im Vorweg die Angaben des Herstellers einzuholen, da bei nicht vorhandener Zulassung keine Herstellerhaftung für die Applikation über Sonden übernommen wird [3].

Transdermale Systeme

Eine andere Problematik kann beim Austausch von transdermalen therapeutischen Systemen (TTS) auftreten. Bei dieser Darreichungsform erfolgt die Applikation der Arzneistoffe über Pflaster, die auf die Haut aufgeklebt werden. Die Wirkstoffe diffundieren durch die Haut und gelangen über hautnahe Gefäße direkt in die Blutbahn ohne den Magen-Darm-Trakt passieren zu müssen. Anwendungen für TTS sind z. B. opiathaltige Schmerzpflaster sowie Hormonpflaster zur Behebung eines Hormonmangels oder als Verhütungsmittel. Weiterhin stehen für die Behandlung von Parkinson, Alzheimer, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, der Reisekrankheit sowie einer hyperaktiven Blase medikamentöse Therapien mit Transdermal-Pflastern zur Verfügung. Je nach Hersteller können allerdings Absorptionsfläche, Beladungsmenge, Freisetzungsrate und Dosierungsschema der Pflaster variieren.

Zum Fallbeispiel

In unserem Fallbeispiel fallen das verordnete Arzneimittel und der Rabattartikel beide in den Normgrößenbereich N2, wobei für die Einteilung von Pflastern zur Hormonersatztherapie als Bezugsgröße Zyklen angegeben werden und nicht die Stückzahl; es gilt: N1 = 1 Zyklus und N2 = 3 Zyklen [4].

Auf den ersten Blick scheinen die beiden Präparate daher aus pharmazeutischer Sicht austauschbar zu sein.

Betrachtet man jedoch die in den jeweiligen Fachinformationen angegebenen Dosierungen, so werden deutliche Unterschiede zwischen den beiden Präparaten sichtbar:

• Dosierung Estradot 75 µg/24 h^® transdermale Pflaster: 1 transdermales Pflaster enthält 1,17 mg Estradiol (als Hemihydrat) mit einer Abgaberate von 75 µg Estradiol in 24 Stunden. Das transdermale Pflaster wird zweimal wöchentlich, d. h. alle drei bis vier Tage, gewechselt [5]. Die Abgabefläche beträgt 7,5 cm².

• Dosierung Estradiol 75 Uno TTS^®: Ein transdermales Pflaster (Absorptionsfläche 30 cm^²) enthält 6,0 mg Estradiol (entsprechend 6,198 mg Estradiol-Hemihydrat). Durchschnittliche Wirkstoff-Freisetzung: 75 Mikrogramm Estradiol pro Tag. Das Pflaster wird einmal wöchentlich auf die hintere Hüftpartie geklebt [6].

Sofern im Kundengespräch deutlich wird, dass ein Austausch solch unterschiedlicher Stückzahlen und eine darüber hinaus abweichende Dosierung zu Therapieproblemen führen könnten, empfiehlt es sich, pharmazeutische Bedenken geltend zu machen und eine entsprechende Begründung auf dem Rezept zu vermerken.

Nasentropfen, -spray und -lösung

Auch bei Verordnungen von Kinderärzten stellt sich häufig die Frage, ob die verordneten Nasentropfen gemäß vorliegendem Rabattvertrag gegen ein entsprechend konzentriertes Nasenspray ausgetauscht werden können und umgekehrt.

Laut Anlage VII gelten beispielsweise für den abschwellenden Wirkstoff Xylometazolin folgende Darreichungsformen als austauschbar:

• Eindosispipetten
• Nasendosierspray
• Nasengel
• Nasenlösung
• Nasenspray
• Nasentropfen

Hier muss im Einzelfall abgewogen werden, ob ein Austausch erfolgen kann oder ob dem pharmazeutische Bedenken entgegenstehen, wenn das Kind ein Spray beispielsweise nicht toleriert. Wünscht der verordnende Kinderarzt explizit eine der beiden Applikationsformen, sollte das Rezept den Ausschluss der Aut-idem-Regelung beinhalten.

Problem Inhalationsgeräte

Bei inhalativen Arzneimitteln, die bei Erkrankungen wie Asthma oder COPD eingesetzt werden, ist neben der regelmäßigen Anwendung auch der korrekte Gebrauch des Inhalationsgeräts von entscheidender Bedeutung für den Therapieerfolg.

Derzeitiges Kriterium für die Austauschbarkeit von Inhalanda ist die Darreichungsform (Pulver zur Inhalation bzw. Dosieraerosol). Die Handhabung des

Inhalationsgerätes wird dabei nicht berücksichtigt. Erhält der Patient infolge einer Substitution ein anderes als sein gewohntes Gerät, können die nicht gewohnten Anwendungsschritte sowohl die Therapieadhärenz als auch den Therapieerfolg gefährden.

In der aktuellen Version der Nationalen Versorgungs-Leitlinie Asthma wird empfohlen, im Falle einer Langzeittherapie nur ein Inhalationssystem zu verordnen. Sowohl Ärzte als auch Apotheker sollten daher von ihren Möglichkeiten Gebrauch machen: Aut-idem-Ausschluss durch den Arzt bzw. Angabe pharmazeutischer Bedenken durch den Apotheker) [7].

Problem Betäubungsmittel

Im Zusammenhang mit den gesetzlichen Bestimmungen zur vorrangigen Abgabe rabattbegünstigter Arzneimittel wird außerdem immer wieder diskutiert, ob und wie die Aut-idem-Regelung bei Betäubungsmitteln anzuwenden ist. Dieser und anderen häufig gestellten Fragen zur Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung und zum Betäubungsmittelgesetz hat sich die Bundesopiumstelle des BfArM angenommen und ein umfangreiches Dokument hierzu herausgegeben [8].

Zum Beispiel wird erörtert, ob opioidhaltige transdermale Systeme ("Schmerzpflaster") mit unterschiedlicher quantitativer Wirkstoffzusammensetzung bei gleicher Freisetzungsrate als bioäquivalent und damit als "aut-idem-fähig" einzustufen sind. Bioäquivalent bedeutet, dass sich Ausmaß und Geschwindigkeit der Wirkstoffresorption (Bioverfügbarkeit) nicht signifikant unterscheiden. Die Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffes kann anhand der maximalen bzw. minimalen Blutplasmaspiegel, der Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels sowie anhand der Fläche unter der sogenannten Plasmaspiegel-Zeit-Kurve beurteilt werden. Generika gelten als bioäquivalent, wenn die Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs im Bereich von 80 bis 125 Prozent in Bezug auf das Originalpräparat liegt.

Klargestellt wird, dass der Austausch von opioidhaltigen Schmerzmitteln durch Generika entsprechend den rechtlichen Vorgaben der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV) grundsätzlich möglich ist; allerdings kommt ein Austausch BtM-haltiger Pflaster – bei Vorliegen der sonstigen Voraussetzungen – nur in Betracht, wenn auch die gesamte Wirkstoffmenge (Beladungsmenge) der Pflastersysteme identisch ist. Insofern kann ein Austausch BtM-haltiger Pflaster nur vorgenommen werden, wenn die Wirkstärken ("In-vivo-Freisetzungsraten"), die Wirkstoffmengen (Beladungsmengen) und die Applikationsdauer der Pflaster übereinstimmen.

DPhG-Leitlinie – Wunsch nach Aktualisierung

Selbstverständlich hat sich auch die DPhG (Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft) mit dem Thema Aut-idem-Substitution von Arzneimitteln beschäftigt und eine Leitlinie zur "Guten Substitutionspraxis" erstellt [9].

Stand des Dokumentes: März 2002.

Genannt werden in der Leitlinie u. a. Arzneimittelgruppen, bei denen eine Substitution kritisch sein kann: Antiarrhythmika, herzwirksame Glykoside, Antiasthmatika, hormonale Kontrazeptiva, Antidementiva, Immunsuppressiva, Antidepressiva, Interferone, Antidiabetika, Neuroleptika, Antiepileptika, Opioid-Analgetika, Antikoagulanzien, Thrombozytenfunktionshemmer, Antiparkinsonmittel, Zytostatika.

Grundlegende Entscheidungsstrategien bezüglich der Austauschbarkeit von Darreichungsformen haben sich in den vergangenen Jahren sicherlich nicht geändert. Ebenso ist die Substitution der genannten Arzneimittelgruppen nach wie vor als kritisch anzusehen. Dennoch wäre eine aktualisierte Version der Leitlinie wünschenswert, um sowohl den Weiterentwicklungen im Bereich Galenik als auch den veränderten gesetzlichen Rahmenbedingungen (z. B. neue Packungsgrößenverordnung) gerecht zu werden.

Anhand der vorangehend genannten Beispiele wird deutlich, dass Apotheker in bestimmten Fällen von der Substitution bzw. der Abgabe rabattbegünstigter Arzneimittel absehen können, wenn dem im konkreten Einzelfall pharmazeutische Bedenken (ApBetrO § 17 Abs. 5) entgegenstehen [10].

Geprüft werden sollte, ob die Substitution durch ein rabattiertes Arzneimittel aufgrund medizinischer, pharmazeutischer oder patientenbezogener Probleme kritisch sein könnte. Um Retaxationen zu vermeiden, ist die Entscheidung für die Nichtabgabe des rabattierten Arzneimittels zusätzlich zur Angabe der Sonder-PZN 2567024 auf dem Rezept stichpunktartig zu begründen, z. B.:

• Medikament mit kritischer Dosierung; Umstellung ohne Blutspiegelkontrolle bedenklich, da enge therapeutische Breite (Schilddrüsen-Präparate, Asthma-Therapeutikum Theophyllin, Herzglykoside, Antiepileptika)

• Gefährdung des Therapieerfolgs durch Non-Compliance (v. a. bei multimorbiden Patienten mit Polypharmazie sowie im Falle psychischer Erkrankungen)

• Teilbarkeit beim Austauschpräparat nicht gegeben (v. a. beim Austausch von Tabletten gegen Kapseln)

• Medikament mit problematischer Applikationsform (siehe oben genannte Beispiele: Dosieraerosole/Pulverinhalatoren, transdermale Pflaster)

• bestehende Unverträglichkeiten (z. B. Lactoseintoleranz), Allergien gegen bestimmte Wirk- oder Hilfsstoffe

Literatur

Autorinnen

Anna Hinrichs, Daniela Boeschen, Insa Heyde, Stanislava Dicheva, Heike Peters,

Apothekerinnen und wissenschaftliche Mitarbeiterinnen in der Arbeitsgruppe "Arzneimittelanwendungsforschung", Zentrum für Sozialpolitik, Universität Bremen

DAZ 2012, Nr. 47, S. 56