"Gefährliches Johanniskraut"

Kommentar: Review ohne Bedarf

Ohne Frage weist der Artikel von Tsai und Mitarbeitern auf einen sehr wichtigen und in der klinischen Praxis oft zu wenig beachteten Problemkomplex hin, nämlich, dass Patienten frei erhältliche pflanzliche Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel grundsätzlich als sicher einschätzen, und kaum ein Bewusstsein hinsichtlich möglicher unerwünschter Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in der Öffentlichkeit besteht.

Unterschätzte Wechselwirkungen

Zudem informieren die meisten Patienten in der Regel ihre behandelnden Ärzte oder Apotheker nicht über bestehende Selbstmedikationen. Daher werden in Fachkreisen Risiken möglicher Wechselwirkungen zwischen verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, Phytopharmaka und Nahrungsergänzungsmitteln grundsätzlich noch immer unterschätzt, und überdies können sie im Rahmen der Verordnung verschreibungspflichtiger Medikamente nicht berücksichtigt werden. Dies ist insbesondere angesichts der verbreiteten Poly-Pharmakotherapie unter älteren und chronisch kranken Patienten ein relevantes Problem.

Schlechte Datenlage

Trotz der Wichtigkeit und Relevanz der Thematik für die Arzneimittelsicherheit ist die Anzahl guter, kontrollierter klinischer Interaktionsstudien von Phytopharmaka und OTC-Produkten mit verschreibungspflichtigen Arzneimitteln nach wie vor gering, und eine wirklich relevante Zunahme von klinischen Forschungsaktivitäten ist derzeit kaum feststellbar. Die Gründe dafür sind ebenso vielschichtig wie naheliegend. Sie umfassen neben den eingeschränkten Ressourcen der Hersteller von Phytopharmaka bzw. Supplementen auch die mangelnde Beachtung der Problematik auf Seiten der forschenden Pharmaindustrie sowie die beiderseitige Zurückhaltung, aus eigener Initiative Interaktionsrisiken der eigenen Produkte systematisch zu explorieren und in Informationen für Fachkreise darauf hinzuweisen.

Mehr Reviews als Originalia

Dieser Umstand führt zu der etwas paradoxen Tatsache, dass zu der Thematik seit Jahren mehr Review-Artikel als Original-Arbeiten erscheinen. So finden sich bei einer aktuellen Pub-Med Recherche mit den Suchbegriffen "St. John’s Wort" (Hypericum perforatum , Johanniskraut) und "Drug Interactions" allein für den Zeitraum der letzten drei Jahre (2010 – 2012) insgesamt mindestens 26 Review-Artikel. Vor diesem Hintergrund überrascht das beachtliche Medienecho zu der aktuellen Arbeit, insbesondere in Anbetracht der methodischen Limitationen und des Mangels an wirklich neuartigen Erkenntnissen.

Was Reviews leisten sollten …

Üblicherweise ist es die Aufgabe von Review-Artikeln, die vorhandene Primärliteratur zu sichten, nach transparenten Kriterien qualitativ einzuordnen, übersichtlich zusammenzufassen, die gesicherte Evidenz herauszustellen und auf widersprüchliche bzw. inkonsistente Daten und Themengebiete sowie offene Fragen und künftige Forschungsfelder hinzuweisen.

... und was überflüssig ist

Review-Artikel, die sich hingegen überwiegend auf Sekundär- und Tertiär-Literatur stützen, verzichten notwendigerweise auf eine qualitative Bewertung von Primärdaten und eine entsprechende Wichtung der Information im Hinblick auf die tatsächliche klinische Relevanz.

Naheliegende Erkenntnisse

Entsprechend haben Tsai und Mitarbeiter äußerst heterogene Quellen von Tier- und Humandaten, Fallberichten und kontrollierten-randomisierten Studien undifferenziert nebeneinandergestellt und einfach die Zahlen der gefundenen Publikationen zu einzelnen Produkten ermittelt. Dabei überrascht es nicht, dass zu Substanzen, die z. B. grundsätzlich für Interaktionen mit CYP3A4 bekannt sind – einem zentralen Enzym im humanen Arzneistoffwechsel, das am Metabolismus von über 60% aller bekannten Arzneimittel beteiligt ist, – mehr Publikationen zu Interaktionen mit den zahlreichen existierenden CYP3A4-Substraten zu erwarten sind als z. B. für Produkte, die Interaktionen mit anderen Enzymen aufweisen, die eine weniger prominente Rolle im menschlichen Arzneistoffwechsel spielen. Für diese grundsätzlich naheliegende Erkenntnis ist es allerdings nicht erforderlich, im Rahmen eines Review-Artikels Publikationen zu zählen.

Dosierung differenziert betrachtet

Ein weiterer Aspekt, der in den allermeisten Review-Artikeln zu Arzneimittelinteraktionen – so auch bei Tsai und Mitarbeitern – nicht hinreichend gewürdigt wird, ist die differenzierte Betrachtung der eingesetzten Dosierungen. Im Falle von Phytopharmaka schließt dies die Kenntnis der Interaktions-vermittelnden Inhaltsbestandteile und deren teilweise stark unterschiedlicher Gehalt in verschiedenen pharmazeutischen Produkten mit ein. Johanniskraut-Produkte sind hierfür geradezu ein idealtypisches Beispiel. Der Assessment Report des Committee on Herbal Medicinal Products (HPMC) der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA zu Johanniskraut [6] stellt z. B. fest, dass der CYP3A4-induzierende Effekt gut dokumentiert ist und direkt mit dem Hyperforin-Gehalt von Johanniskraut-Produkten korreliert. Produkte, die geringe Mengen an Hyperforin enthalten (< 1%), haben demgemäß keine relevante CYP3A4- Induktion gezeigt. Entsprechend stellt die finale HPMC-Monographie zur traditionellen Anwendung (well established medicinal use) von Johanniskraut-Produkten fest: "Im Falle einer täglichen Einnahme von weniger als 1 mg Hyperforin und einer Einnahmedauer von weniger als zwei Wochen sind keine relevanten pharmakokinetischen Interaktionen zu erwarten." [7]

Qualität ist gefragt

Dieses Beispiel zeigt, dass das alleinige Auflisten von publizierten Interaktionshäufigkeiten ohne differenzierte Betrachtung von Dosis-Aspekten, Produkt-spezifischen Besonderheiten und Fragen der klinischen Relevanz insgesamt von geringem praktischem Nutzen für Ärzte, Apotheker und Patienten ist. Editoren von internationalen Peer-Review-Fachjournalen sollten daher künftig stärker auf die methodische und inhaltliche Qualität von Review-Artikeln achten, wobei für Übersichtsarbeiten, die sich vornehmlich auf Sekundär- und Tertiär-Literatur stützen, grundsätzlich kein Bedarf zu sehen ist und keine wissenschaftliche Akzeptanz gegeben sein sollte.

Dr. med. Robert Hermann, Radolfzell Arzt für Klinische Pharmakologie