Wenn Essen krank macht

Bereits Hippokrates war bekannt, dass übermäßiger Genuss von Käse zu Kopfschmerzen, Durchfall, Hitzeanfällen oder Hautausschlag führen kann. Dennoch sollte es noch mehr als 2000 Jahre dauern, bis man erkannte, dass sich hinter diesen Beschwerden das Krankheitsbild der Histaminintoleranz verbirgt.

Die Histaminintoleranz beschreibt nach der Lactoseintoleranz und der Fructosemalabsorption die dritthäufigste Nahrungsmittelunverträglichkeit. Im Gegensatz zu den beiden Kohlenhydratintoleranzen kommt der Histaminintoleranz jedoch eine wesentlich größere klinische Relevanz zu, da sie – je nach Schwere der Ausprägung – sogar lebensbedrohlich sein kann. Aus systematischer Sicht handelt es sich bei einer Histaminintoleranz um eine Maldigestion, also eine Unverträglichkeit, die in einer unzureichenden Aufspaltung von Nahrungsbestandteilen begründet ist. Zugleich stellt sie das Paradebeispiel einer Pseudoallergie dar. Hierunter versteht man eine Reaktion, die zwar hinsichtlich ihrer klinischen Ausprägung einer IgE-vermittelten Allergie entspricht, die jedoch pathophysiologisch nicht auf ein immunologisches Geschehen zurückzuführen ist. Auslöser der Histaminintoleranz ist ein relativer Mangel des histaminabbauenden Enzyms Diaminoxidase (DAO).

Ätiologisch ist bei der Histaminintoleranz zwischen einer primären und einer sekundären Form zu unterscheiden. Während die sekundäre Ausprägung ihre Ursache in verschiedenen Grunderkrankungen wie Morbus Crohn oder einem Kurzdarmsyndrom haben kann, wird angenommen, dass die primäre Histaminintoleranz auf Polymorphismen des Diaminoxidase-Gens zurückzuführen ist. Auch eine Beteiligung bestimmter Umweltfaktoren wird diskutiert.

Histamin ist als endogenes Gewebshormon für die Vermittlung einer Vielzahl physiologischer Reaktionen verantwortlich. Hierzu ist es im menschlichen Körper, an Heparin gebunden, in Vesikeln verschiedener Zelltypen gespeichert. Findet es sich in der Peripherie überwiegend in Mastzellen und basophilen Granulozyten, sind die wichtigsten Speicher im Gastrointestinaltrakt die enterochromaffinartigen Zellen der Magenschleimhaut. Im ZNS findet sich das biogene Amin Histamin bevorzugt in histaminergen Neuronen. Bekannt ist Histamin v. a. als Schlüsselsubstanz bei der Vermittlung aller-gischer Reaktionen. Dies geschieht vorwiegend über eine Stimulation von Histaminrezeptoren des Subtyps H₁, die nicht nur in der Peripherie, sondern auch im Hypothalamus sowie der Area postrema des ZNS lokalisiert sind.

Histaminmetabolismus

Aufgrund seiner starken physiologischen Wirkung wird Histamin nach endogener Freisetzung oder exogener Aufnahme aus Lebensmitteln über verschiedene biochemische Schritte metabolisiert und damit inaktiviert. Diese Reaktionen werden von zwei Enzymen katalysiert, die sich hinsichtlich ihrer Lokalisation im Körper sowie ihres Metabolisierungsmechanismus unterscheiden:

• Diaminoxidase
• Histamin-N-Methyltransferase

Diaminoxidase (DAO)

Die unter anderem im Dünndarm lokalisierte Diaminoxidase stellt die erste "Histaminbarriere" des Körpers dar, die dafür verantwortlich ist, extrazellulär anfallendes Histamin zu metabolisieren. Neben exogenem, also mit der Nahrung zugeführtem Histamin, "entgiftet" die Diaminoxidase auch physiologischerweise produziertes endogenes Histamin. Hierzu wird sie kontinuierlich aus speziellen Dünndarmepithelzellen ins Darmlumen sezerniert.

Die Diaminoxidase katalysiert den Histaminabbau über verschiedene Metabolisierungsschritte zur Imidazolessigsäure, die an einen Zucker gekoppelt abschließend renal eliminiert wird.

Neben Histamin vermag das Enzym auch andere Diamine mit primärer Aminogruppe wie Putrescin oder Cadaverin zu metabolisieren. Da es durch diese Nicht-Histamin-Substrate zu einer kompetitiven Hemmung der Diaminoxidase kommt, beeinflusst auch deren Aufnahme eine Histaminintoleranz in negativer Weise.

Hydroxy-N-Methyltransferase (HNMT)

Im Gegensatz zur Diaminoxidase findet sich die Hydroxy-N-Methyltransferase nicht außerhalb der Zellen, sondern ist als zytosolisches Enzym dafür verantwortlich, intrazellulär anfallendes Histamin zu metabolisieren. Dieses wird entweder direkt in der Zelle gebildet oder aus dem Extrazellulärraum, aus dem es nach Bindung an einen auf der Zelloberfläche lokalisierten Histaminrezeptor aufgenommen wurde. Die Hydroxy-N-Methyltransferase ist im menschlichen Körper ubiquitär zu finden. So baut sie z. B. in der Leber Histamin ab, das von der Diaminoxidase-Darmbarriere nicht metabolisiert wurde und in den Blutkreislauf gelangt ist.

Pathomechanismus und Symptomatik

Aus pathophysiologischer Sicht stellt die Histaminintoleranz ein nicht allergisch vermitteltes pathologisches Geschehen dar, das auf einer Dysbalance zwischen vorhandenem, akkumuliertem Histamin und der extrazellulär wirksamen Diaminoxidase beruht. Hierbei ist unerheblich, ob das Histamin endogenen Ursprungs ist oder mit der Nahrung aufgenommen wurde. Inwieweit eine Aktivitätsbeeinträchtigung der zytosomalen Hydroxy-N-Methyltransferase Teil des Pathomechanismus der Histaminintoleranz ist, wird ebenso diskutiert wie eine genetisch oder sekundär determinierte Sensitivitätssteigerung der Histaminrezeptoren als weitere pathophysiologische Ursachen.

Da die Histaminintoleranz auf einem relativen Diaminoxidase-Mangel beruht, existiert kein absoluter Schwellenwert für die Diaminoxidase-Aktvität, jenseits dessen die Diagnose "Histaminintoleranz" gestellt wird. Das Ungleichgewicht zwischen Enzym und Substrat kann auf eine unzureichende Diaminoxidase-Aktivität bei normalen oder erhöhten Histaminspiegeln oder auf einen vermehrten Histaminanfall bei normaler Diaminoxidase-Aktivität zurückzuführen sein. Für das Auftreten dieses Missverhältnisses können verschiedene Mechanismen verantwortlich sein:

1. Quantitatives oder qualitatives Diaminoxidase-Defizit aufgrund genetischer Disposition (primäre Histaminintoleranz)

2. Quantitatives Diaminoxidase-Defizit infolge einer Darmerkrankung (sekundäre Histaminintoleranz)

3. Blockade der Aktivität histaminabbauender Enzyme durch Lebensmittel oder Arzneimittel (DAO- oder HNMT-Inhibition)

4. Freisetzung von endogenem Histamin durch Lebensmittel oder Arzneimittel (Histaminliberatoren).

Zeigt ein Patient eine Prädisposition entsprechend der Punkte 1. oder 2. (DAO-Defizit), kann nicht nur der Verzehr histaminhaltiger Lebensmittel zu einem Histaminanstieg führen. Auch der Konsum von Lebens- oder Arzneimitteln, die den enzymatischen Histaminabbau behindern (3.) oder eine Freisetzung von endogenem Histamin aus den Speichervesikeln bewirken (4.), kann einen Anstieg der Histaminkonzentration zur Folge haben.

Das klinische Bild der Histaminintoleranz ist als Ergebnis der Stimulation von H₁- und H₂-Rezeptoren durch das überschüssige Histamin zu verstehen. Somit ist das entsprechende Symptomspektrum ausgesprochen umfangreich und heterogen. Neben gastrointestinalen Problemen zählen Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Fließschnupfen, nasale und bronchiale Obstruktion, Juckreiz, Arrythmien, Hypotonie, Dysmenorrhoe, Flush und Schwindel zum potenziellen Beschwerdebild. Interessanterweise stellen einzelne Symptome der Histaminintoleranz teilweise zugleich eigenständige pathologische Entitäten dar (z. B. Asthma, Migräne), so dass es sinnvoll sein kann, Patienten, die singulär hinsichtlich dieser Erkrankungen therapiert werden, auf das Vorliegen einer Histaminintoleranz zu untersuchen.

Jedoch nicht nur bezüglich der Vielfalt der Symptome zeigt sich die Histaminintoleranz sehr variabel. Auch in Bezug auf die Schwere und damit klinische Relevanz der Krankheitsmerkmale existiert eine enorme Variabilität. Während sie sich bei manchen Betroffenen nur in einer sehr moderaten Form z. B. durch tränende Augen oder Fließschnupfen äußert, kann sie sich bei anderen Patienten in ihrer schwersten Form, dem anaphylaktischen Schock, klinisch manifestieren. Schwere und Ausprägung der Histaminintoleranz sind von der individuellen Toleranzschwelle abhängig, die wiederum u. a. mit der jeweiligen Diaminoxidase-Aktivität korreliert ist. Sie variiert in Abhängigkeit von der Konzentration des aufgenommenen bzw. freigesetzten Histamins.

Kopfschmerzen

Ein Zusammenhang zwischen dem Verzehr histaminhaltiger Lebensmittel und dem Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen ist bereits seit mehreren hundert Jahren bekannt. Zudem meidet annähernd jeder Migränepatient im Zusammenhang mit einer Migräneattacke insbesondere die drei Lebensmittel gereiften Käse, Rotwein und Schokolade. Deren migräneinduzierende Wirkung geht auf ihren Histamingehalt bzw. ihre histaminliberierende Wirkung zurück.

In einer österreichischen Studie wurden 35 neurologisch voruntersuchte Kopfschmerzpatienten, die nicht bekanntermaßen an einer Histamintoleranz litten, auf eine einmonatige streng histaminfreie Diät gesetzt. 63 % der Probanden berichteten anschließend von einer vollkommenen Beschwerdefreiheit, 23 % gaben eine Reduktion der Kopfschmerzfrequenz um mehr als 50 % an. Lediglich 14 % der Studienteilnehmer konnten von der Maßnahme nicht profitieren (Steinbrecher, Jarisch, 2005).

Atemwegsbeschwerden

Eine Histaminintoleranz äußert sich häufig auch in Beschwerden der Atemwege. Die typischen Symptome sind

• Asthma
• Fließschnupfen
• Juckreiz der Nasenschleimhaut
• nasale Obstruktion ("verstopfte Nase")

Diese klinischen Merkmale werden über eine Stimulation der H₁-Rezeptoren vermittelt.

Vice versa konnte bei Asthmatikern eine reduzierte Aktivität der Hydroxy-N-Methyltransferase nachgewiesen werden (Yan et al., 2000), was auf eine erhöhte Sensitivität von Asthmatikern gegenüber Histamin hindeuten könnte. In der Bronchialschleimhaut gilt nicht die Diaminoxidase sondern die Hydroxy-N-Methyltransferase als wichtigstes histaminmetabolisierendes Enzym.

Gastrointestinale Beschwerden

Gastrointestinale Probleme gelten aufgrund der Häufigkeit ihres Auftretens als Leitsymptome der Histaminintoleranz. Insbesondere sind dies

• Bauchschmerzen
• Diarrhoe (i. d. R. krampfartig)
• Meteorismus.

Pathophysiologisch ist diese Symptomatik auf eine H₁-mediierte Kontraktion der glatten Muskulatur im Darm zuückzuführen. Eine Stimulation der H₂-Rezeptoren an den Parietalzellen des Magens kann zudem zu einer verstärkten Magensaftsekretion führen. Aufgrund des Fehlens pathologischer Veränderungen der Darmschleimhaut führen die gastrointestinalen Beschwerden in der Praxis häufig zur Fehldiagnose "Reizdarmsyndrom".

Kardiovaskuläre Beschwerden und Anaphylaxie

Die typischen kardiovaskulären Symptome sind

• Hypotonie
• Schwindel
• Herzarrhythmien
• Anaphylaxie

Die lebensbedrohliche Anaphylaxie ist die schwerste physiologische Reaktion infolge einer Stimulation von Histaminrezeptoren. Sie ist das Ergebnis einer Aktivierung von H₁- und H₂-Rezeptoren.

Dermatologische Beschwerden

Vergleichbar mit vielen Allergien manifestiert sich auch die Histaminintoleranz häufig in Form dermatologischer Beschwerden, z. B.

• Urtikaria
• Angioödem
• Juckreiz
• Flush

Der Flush ist eines der häufigsten Symptome der Histaminintoleranz. Hierbei handelt es sich um eine Hautrötung, die insbesondere im Wangen- und Oberkörperbereich auftritt und durch eine Dilatation der Kapillargefäße hervorgerufen wird.

Dysmenorrhoe

Die Dysmenorrhoe (Menstruationsschmerzen) tritt häufig vergesellschaftet mit zyklusabhängigen Kopfschmerzen auf. Neben einer direkten konstriktorischen Wirkung auf die glatte Uterusmuskulatur fördert Histamin ebenfalls über H₁-Rezeptoren die Estradiol-Produktion, wodurch wiederum vermehrt uteruskontrahierende Prostaglandine gebildet werden.

Zentralnervöse Beschwerden

Neben einer Vielzahl von Beschwerden, die über eine peripher bedingte Histaminwirkung hervorgerufen werden, leiden Histaminintoleranz-Patienten häufig auch unter zentralnervös bedingten Symptomen:

• Übelkeit
• Erbrechen
• Vigilanz (Zustand erhöhter Aufmerksamkeit, Wachheit)

Auch für das Auftreten dieser Beschwerden ist eine Stimulation unterschiedlich lokalisierter H₁-Rezeptoren verantwortlich. Sie befinden sich in der Area postrema (Übelkeit, Erbrechen) sowie dem Hypothalamus (Vigilanz). In einer Aktivierung hypothalamischer H₁-Rezeptoren ist auch die Ursache für häufig berichtete Schlafprobleme histaminintoleranter Patienten zu sehen.

Diagnostik

Leider existiert bis dato kein praxisrelevantes labormedizinisches oder instrumentelles Verfahren, um eine Histaminintoleranz mit einem hinreichenden Maß an Spezifität und Sensitivität diagnostizieren zu können. Die Basis jeder Histaminintoleranz-Diagnostik ist eine gründliche Anamnese. In Anbetracht des weiten Symptomspektrums, einer Vielzahl an Differentialdiagnosen sowie eines großen Quantums an Triggerfaktoren bringt eine solide Anamnese einen erheblichen Aufwand mit sich.

Unter www.online-plusbase.de – Link "Ernährung" – finden sich zum freien Download ein Anamnese-Bogen bei Verdacht auf Nahrungsmittelunverträglichkeiten inkl. Auswerteschablone und Auswertungshinweise. Ergibt sich aus dieser Anamnese der Verdacht einer Histaminintoleranz, ist diese Verdachtsdiagnose über eine Eliminationsdiät mit anschließendem Provokationstest abzusichern. Dieses diagnostische Verfahren stellt derzeit den Goldstandard in der Histaminintoleranz-Diagnostik dar.

Während der zwei- bis vierwöchigen Eliminationsphase hält der Patient eine vollständige Karenz gegenüber biogenen Aminen ein. Während dieser Zeit sollte es zu einem vollständigen Abklingen der Symptome kommen. Das Führen eines Ernährungs- und Symptomtagebuchs ist während dieser Zeit obligat. Ist Symptomfreiheit erreicht, folgt in der zweiten Phase der Provokationstest. Dieser erfolgt in der Praxis üblicherweise durch kontrollierten Verzehr kleiner Mengen histaminreicher Lebensmittel wie Emmentaler Käse oder Rotwein. Auch beim Provokationstest sind konsumierte Lebensmittel sowie korrespondierende Symptome exakt zu dokumentieren.

Ein weiteres Diagnoseverfahren ist die Bestimmung des Methylhistamins im 24-Stunden-Sammelurin. Bei einem relativen Diaminoxidase-Defizit wird Histamin vermehrt über den Hydroxy-N-Methyltransferase-Stoffwechselweg metabolisiert, was zu einer erhöhten renalen Elimination des Metaboliten Methylhistamin führt. Diese Methode ist jedoch unspezifisch und wird auch zur Diagnostik gastrointestinaler Nahrungsmittelallergien sowie der systemischen Mastozytose eingesetzt.

Die relativ verbreitete Bestimmung der Diaminoxidase-Aktivität aus dem Blutserum stellt kein valides Diagnoseverfahren dar, da der Diaminoxidase-Mangel einerseits relativ ist, also kein absoluter Cut-Off-Wert existiert, zum anderen nicht bekannt ist, inwieweit die Serum-Diaminoxidase-Aktivität mit der intestinalen Diaminoxidase-Aktivität korreliert. Eine solche Bestimmung führt häufig zu falsch-negativen Ergebnissen.

Histamin in Lebensmitteln

In frischen Lebensmitteln ist Histamin originär nur selten in relevanten Mengen enthalten. Gemeinsam mit anderen biogenen Aminen wie Tyramin oder Cadaverin wird es bei der gewünschten oder ungewünschten Reifung (Verderb) von Lebensmitteln gebildet. Der Gehalt an biogenen Aminen kann somit grundsätzlich als Indikator für den bakteriellen Verderb oder umgekehrt als Frischeparameter eines Lebensmittels betrachtet werden. Daher ist histamintoleranten Patienten grundsätzlich anzuraten, Lebensmittel frisch zu verzehren (In Tabelle 1 sind Lebensmittel aufgeführt, die bei Histaminintoleranz unverträglich sind).

Der Hauptsyntheseweg des Histamins erfolgt über die Decarboxylierung der korrespondierenden Aminosäure Histidin. Dies geschieht mittels des Enzyms Histidindecarboxylase, das sich in Decarboxylase-aktiven Bakterienarten wie Lactobacillus, Clostridium oder Klebsiella findet.

Neben der notwendigen Voraussetzung des Vorhandenseins des Substrates sowie entsprechender Mikroorganismen begünstigen externe Faktoren wie ein Temperaturbereich zwischen 20 und 37 °C, ein leicht saurer pH-Wert sowie eine kohlenhydratreiche Matrix die Bildung von Histamin in Lebensmitteln. Somit sind relevante Histaminmengen nicht nur in verdorbenen oder verderbenden Lebensmitteln zu finden, sondern v. a in Nahrungsmitteln, die zum Zwecke der Konservierung oder der Ausbildung von Aromen einer Fermentation unterworfen wurden. Neben Wein und Bier sind dies u. a. Essig, gereifte Käse und Fleischerzeugnisse, Rohwurstprodukte, Sauerkraut und hefehaltige Lebensmittel.

Typische "Histaminbomben" sind nicht fangfrische Fische und entsprechende Erzeugnisse, insbesondere wenn sie der Familie der Makrelen und Thunfische (Scombridae) angehören.

Neben diesen gereiften, histaminhaltigen Lebensmitteln existiert eine Vielzahl an Obst- und Gemüsearten, die auch im frischen Zustand von histaminintoleranten Patienten nicht vertragen werden. Als problematisch gelten u. a. Erdbeeren, Papaya, Ananas und reife Bananen sowie Spinat und Tomaten. Die Unverträglichkeit dieser Nahrungsmittel geht nicht auf den originären Histamingehalt zurück, sondern darauf, dass sie entweder als Histaminliberatoren fungieren, also im Körper endogenes Histamin aus Mastzellen oder basophilen Granulozyten freisetzen, oder relevante Gehalte an weiteren biogenen Aminen wie Serotonin oder Tyramin aufweisen.

Auch Kakao (und entsprechende Erzeugnisse, z. B. Schokolade) ist aufgrund seiner histaminliberierenden Eigenschaften sowie erheblicher Tyramin- und Serotoningehalte für Histaminintolerante unverträglich.

Auch Arzneimittel können kritisch sein

Nicht nur der Verzehr histaminhaltiger, -liberierender oder enzyminhibierender Lebensmittel ist für histaminintolerante Patienten kritisch. Auch die Einnahme bestimmter Arzneimittel kann aufgrund einer histaminfreisetzenden oder DAO-blockierenden Wirkung Probleme verursachen (siehe auch Tab. 2).

Eine typische und dabei leider sehr praxisrelevante Arzneimittelgruppe sind Analgetika. Mit Ausnahme von Ibuprofen und Paracetamol werden Analgetika, inkl. Opioiden von Menschen mit Histaminintoleranz nicht vertragen. Besondere Vorsicht ist bei radiologischen Untersuchungen geboten. Bestimmte Röntgenkontrastmittel besitzen stark histaminliberierende Eigenschaften, so dass eine Prämedikation mit Cortison und Antihistaminika erforderlich sein kann.

Es hilft nur der Verzicht

Eine Histaminintoleranz ist nicht kurativ therapierbar. Die wichtigste Behandlungsoption besteht im Einhalten einer histaminfreien bzw. -armen Diät. Diese sollte auch Lebensmittel berücksichtigen, die andere biogene Amine enthalten, da auch diese aufgrund ihrer Diaminoxidase-blockierenden Wirkung die beschriebenen Beschwerden hervorrufen können. Für den Patienten ist es wichtig, seine individuelle Toleranzschwelle zu ergründen, d. h. herauszufinden, welche Mengen einzelner Nahrungsmittel er beschwerdefrei verzehren kann. Einer besonderen Herausforderung sehen sich Patienten gegenüber, die sich nicht nur histaminarm, sondern aufgrund koexistierender anderer Nahrungsmittelunverträglichkeiten z. B. auch lactose-, fructose- und ggf. sogar glutenfrei ernähren müssen. Ein solch komplexes Diätregime ist nur unter Betreuung durch eine professionelle Ernährungsberatung durchführbar. Insbesondere für Situationen, in denen der Einfluss auf die Zutatenauswahl beschränkt ist, z. B. Restaurantbesuche, hat sich die Einnahme eines Diaminoxidase-Enzymersatzpräparates bewährt. Dieses als diätetisches Lebensmittel deklarierte Produkt wird individuell dosiert und unmittelbar vor dem Verzehr histaminhaltiger Lebensmittel eingenommen.

Durch Einnahme von H₁-Antihistaminika kann es gelingen, eine Symptomlinderung von dermatologischen Beschwerden, Asthma, Fließschnupfen oder tränenden Augen herbeizuführen. In der Behandlung einer gastrointestinalen Symptomatik zeigen sie keinen Erfolg.

Aufgrund der potenziellen Schwere der Symptomatik sollte für histaminintolerante Patienten, in Abhängigkeit von der individuellen Ausprägung der Erkrankung, immer das obligate Mitführen eines Allergie-Notfallsets erwogen werden. Bei einer Neigung zu bronchokonstriktorischen Reaktionen sollte dies durch ein schnellwirksames β₂-Sympathomimetikum ergänzt werden.

Literatur

Autor

Dr. Axel Vogelreuter, Apotheke am Neumarkt, Neumarkt 2, 50667 Köln, vogelreuter@apo-am-neumarkt.de

DAZ 2012, Nr. 41, S. 92