Arzneimittel und Therapie

Perampanel bei Epilepsie

AMPA-Antagonismus soll anfallsfreie Zeit verlängern

In der Epilepsie-Therapie wurden in den letzten 20 Jahren nur geringe Fortschritte erzielt. Jetzt wurde mit Perampanel (Fycompa^®) ein Antiepileptikum eingeführt, das als Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse bei Therapieresistenz die Chancen auf Anfallsfreiheit deutlich verbessern soll.

Perampanel gilt als erster Vertreter der AMPA-Rezeptor-Antagonisten, und der im Vergleich zu herkömmlichen Antiepileptika andersartige Wirkmechanismus lässt Neurologen und Patienten hoffen.

Zugelassen ist Perampanel zur Behandlung von Patienten mit fokalen (lokalen und auf eine Hirnhemisphäre begrenzten) Anfällen, mit oder ohne sekundärer Generalisierung (Ausbreitung vom fokalen Herd aus auf dann beide Hemisphären und auf weite Hirnareale). Perampanel darf zunächst nur zusätzlich zu einer bestehenden Medikation gegeben werden und nicht als Monotherapie.

Direkte Injektion von Glutamat in Hirnzellen führt prinzipiell zu einer übermäßigen Reizausbreitung und ist mit einem epileptischen Anfall vergleichbar. AMPA-Rezeptoren spielen physiologisch auch bei der plastischen Modulation im zentralen Nervensystem eine Rolle.

Pharmakologische Targets in der Behandlung der Epilepsie sind bislang vor allem spannungsabhängige Natrium-Kanäle (Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin, Zonisamid) oder eine Verstärkung von inhibitorischem GABA (Tiagabin, Benzodiazepine). Bei Gabapentin wird jedoch ein Einfluss auf die glutamaterge Erregung, bei Topiramat auf beide Wege vermutet.

Die bisherigen Erfolge mit Perampanel weisen nun darauf hin, dass eine direkte Beeinflussung der glutamatergen Neurotransmission ein effektives neues Ziel in der Behandlung der Epilepsie sein kann. Da Perampanel ein hochselektiver AMPA-Rezeptor- Antagonist ist, kann die Wirkung dann direkt der Glutamat-AMPA-Schiene zugeordnet werden, was auch pharmakologisch von Interesse ist. Perampanel könnte so zur Leitsubstanz für weitere AMPA-Antagonisten werden und helfen, die Rolle der AMPA-Signaltransduktion bei Epilepsie besser einzuordnen.

Der AMPA-Rezeptor

Bei allen Wirbeltieren ist L-Glutamat der wichtigste erregende ZNS-Neurotransmitter. Glutamat wird präsynaptisch vesikulär gespeichert und auf Exzitation in den synaptischen Spalt freigegeben. Postsynaptisch trifft es dann auf verschiedene Empfänger-Rezeptoren, wie den AMPA-, Kainat- oder den NMDA-Rezeptor. Alle drei Rezeptortypen sind ionotropische Rezeptoren: Nach Bindung des Glutamats an den Rezeptor erfolgt der Fluss der Kationen K⁺, Na⁺ und Ca²⁺ durch die zentralen Poren dieser Rezeptoren. In der Folge wird ein exzitatorischer Reiz auf das postsynaptische Neuron ausgelöst. Werden ausreichend viele Rezeptoren aktiviert, erfolgt dann die Depolarisation und somit die Reizweiterleitung. Perampanel ist ein AMPA-Rezeptorantagonist. Er besetzt den Rezeptor und unterbricht so den exzitatorischen Reiz.

Klinische Pharmazie

Für die klinische Pharmazie stellt sich die Frage, wie der Patient optimal therapiert werden kann und welchen Stellenwert die neue Substanz in der Therapie der Epilepsie hat.

Bei gesicherter Diagnose sollte nach dem zweiten Anfall eine Therapie begonnen werden. Die sogenannten neueren Substanzen sind zwar besser verträglich, bei gut einem Drittel der Patienten ist die Therapie aber auch heute noch problematisch, weil entweder die Anfälle nicht effektiv gestoppt werden können oder die Nebenwirkungen eine Behandlung unmöglich machen, so die Studienärztin Dr. Jaqueline French von der American Academy of Neurology. Seit der großen Vergleichsstudie Standard and New Antiepileptic Drugs (SANAD) [4] gibt es zu den verschiedenen Substanzen aber direkte Vergleichsdaten, an denen man sich klar orientieren kann. Die Ergebnisse sind auch in alle neueren Leitlinien eingeflossen.

Die bevorzugten Wirkstoffe unterscheiden sich je nach Anfallsform. Bei fokalen Anfällen, für die Perampanel in Kombinationstherapie zugelassen ist, wird meist nach folgendem Schema vorgegangen [5]:

Stufe 1: Eine Monotherapie ist generell anzustreben. Lamotrigin ist hierbei vor Carbamazepin retard das Mittel der ersten Wahl.

Stufe 2: Sofern Lamotrigin und Carbamazepin retard nicht wirksam sind, können noch Levetiracetam, Oxcarbazepin oder Natrium Valproat (cave: Teratogenität) als Monotherapie versucht werden.

Stufe 3: Bei andauernder Therapieresistenz muss eine geeignete Kombination gefunden werden, wofür Carbamazepin, Clobazam, Gabapentin, Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Natrium Valproat oder Topiramat empfohlen werden.

Stufe 4: Bei weiterem Therapieversagen gibt es dann noch Alternativen in Form von: Eslicarbazepinacetat, Lacosamid, Phenobarbital, Phenytoin, Pregabalin, Tiagabin, Vigabatrin (cave irreversible Visusschäden) und Zonisamid.

Für Perampanel in der Kombinationstherapie wurde in den klinischen Studien eine hohe Wirksamkeit bei sehr guter Verträglichkeit festgestellt [1]. In der Zulassungsstudie gingen die Anfälle bei 706 Patienten unter 4 mg Perampanel/Tag um 23% und unter 8 mg Perampanel/Tag sogar um 31% zurück, die Startdosis von 2 mg/Tag war gegenüber Placebo nicht signifikant überlegen. Die Beobachtungen lassen auch hoffen, dass besonders Patienten mit bislang therapierefraktärer Epilepsie von der neuen Substanz profitieren können, denn die Ergebnisse wurden mit Perampanel als Zweit- oder Drittmedikation bei einem sehr therapieresistenten Kollektiv erzielt. Einige Patienten, für die seit Jahren kein geeignetes Therapieregime gefunden werden konnte, waren unter Perampanel erstmals über längere Zeit anfallsfrei, was bei den beteiligten Neurologen und Patienten große Erwartungen weckt. Die beobachteten Effekte dauerten in einer Follow-up-Studie über mindestens 1 Jahr an [2].

Auch wegen der guten Verträglichkeit ist daher zu vermuten, dass Perampanel demnächst in Stufe 3 vermehrt eingesetzt werden wird, zunächst aber sicher bei therapierefraktären Patienten.

Steckbrief: Perampanel

Handelsname: Fycompa

Hersteller: Eisai, Frankfurt/M.

Einführungsdatum: 15. September 2012

Zusammensetzung: 1 Tablette enthält 2, 4, 6, 8, 10 oder 12 mg Perampanel. Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Hyprolose, Povidon K-29/32, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), mikrokristalline Cellulose (bei 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg Filmtabletten).

Filmüberzug: Hypromellose 2910, Talkum, Macrogol 8000, Titandioxid (E 171). 2 mg Filmtabletten: Eisen(III)-hydroxid-oxid × H₂ O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172). 4 mg Filmtabletten: Eisen(III)-oxid (E 172). 6 mg Filmtabletten: Eisen(III)-oxid (E 172). 8 mg Filmtabletten: Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(II, III)-oxid (E 172). 10 mg Filmtabletten: Eisen(III)-hydroxid-oxid × H₂ O (E 172), Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132). 12 mg Filmtabletten: Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132).

Packungsgrößen, Preise und PZN: Fycompa 2 mg: 7 Tabletten, 81,29 Euro, PZN 9648263. Fycompa 4 mg: 7 Tabletten, 81,29 Euro, PZN 9648292; 28 Tabletten, 293,70 Euro, PZN 9648300; 84 Tabletten, 860,12 Euro, PZN 9648317. Fycompa 6 mg: 28 Tabletten, 293,70 Euro, PZN 9648323; 84 Tabletten, 860,12 Euro, PZN 9648346. Fycompa 8 mg: 28 Tabletten, 293,70 Euro, PZN 9648352; 84 Tabletten, 860,12 Euro, PZN 9648369. Fycompa 10 mg: 28 Tabletten, 293,70 Euro; 84 Tabletten, 860,12 Euro, PZN 9648412. Fycompa 12 mg: 28 Tabletten, 293,70 Euro, PZN 9648429; 84 Tabletten, 860,12 Euro, PZN 9648435.

Stoffklasse: Antiepileptika. ATC-Code: N03AX22.

Indikation: Zur Zusatztherapie fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab zwölf Jahren.

Dosierung: 2 bis 12 mg einmal täglich

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

Nebenwirkungen: Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Reizbarkeit, Müdigkeit, Stürze und Ataxie

Wechselwirkungen: In der Dosierung von 12 mg/Tag kann Perampanel die Wirksamkeit gestagenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva vermindern; unter diesen Umständen werden zusätzliche nicht-hormonelle Formen der Empfängnisverhütung empfohlen. Wenn Cytochrom-P450-Induktoren oder – Inhibitoren zusätzlich angewendet oder abgesetzt werden, sollten die Patienten hinsichtlich Verträglichkeit und klinischem Ansprechen engmaschig überwacht werden; gegebenenfalls ist die Perampanel-Dosis entsprechend anzupassen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Perampanel kann Schwindel und Somnolenz hervorrufen und deshalb die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Zur Minimierung der möglichen Gefahr von Rebound-Anfällen wird ein ausschleichendes Absetzen empfohlen.

Nebenwirkungen

Ähnlich wie bei anderen Antiepileptika stehen Somnolenz, Schwindel und Benommenheit, teilweise mit Schwindel und erhöhter Sturzneigung als mögliche Nebenwirkungen im Vordergrund. Die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen können ungünstig beeinflusst werden. Über gesteigerte Aggression ist berichtet worden. In solchen Fällen empfiehlt sich eine Dosisreduktion. Gewichtszunahme wurde häufig festgestellt. Suizidalität wird durch alle Antiepileptika gesteigert, so dass hierauf trotz mangelnder Daten geachtet werden sollte.

Tipps für Offizin und Station

Wie alle zur Dauerbehandlung eingesetzten Antiepileptika muss auch Perampanel langsam auftitriert werden. Hierauf sollte auch der Apotheker noch einmal achten. Die Behandlung beginnt mit 2 mg und wird dann wöchentlich um 2 mg erhöht. Bei plötzlichem Absetzen kann es prinzipiell zu Rebound-Anfällen kommen, so dass Perampanel – wie alle Antiepileptika – ausgeschlichen werden sollte. Durch die lange Halbwertszeit von über 58 Stunden findet beim Absetzen von Perampanel allerdings bereits eine langsame Dosisreduktion statt. Ein Absetzen kann nach zwei bis fünf anfallfreien Jahren ausschleichend über dann drei bis sechs Monate versucht werden. Da diese Frage oft auch in der Apotheke auftaucht, sollte die Wichtigkeit der Therapie an dieser Stelle aber noch einmal bekräftigt werden.

Wechselwirkungen

Perampanel wird rasch resorbiert, maximale Plasmaspiegel werden eine Stunde nach der Einnahme gemessen. Verstoffwechselt wird Perampanel über CYP 3A4 und Glucuronidierung. Da viele Antiepileptika CYP 3A4-Induktoren sind, verringern sich die Perampanel-Plasmaspiegel bei einer solchen Kombinationstherapie. Die Zahl der 50%-Responder sinkt je nach Dosis um 10 bis 20% bei gleichzeitiger Gabe von CYP 3A4-induzierenden Antiepileptika. Sofern im Therapieverlauf CYP-Induktoren abgesetzt werden, ist umgekehrt mit einem Anstieg der Plasmaspiegel und somit der Toxizität zu rechnen. Bei Valproat als Enzyminhibitor verhält es sich umgekehrt. Da Perampanel ja stets in Kombination mit anderen Antiepileptika gegeben wird, sind die Auswirkungen auf die jeweiligen Blutspiegel in der Fachinformation genau beschrieben.

Bei der höchsten Dosierung von 12 mg ist zudem eine Wechselwirkung mit oralen Kontrazeptiva möglich, und es sollten zusätzliche verhütende Maßnahmen ergriffen werden. Perampanel-Metaboliten werden zu 30% über den Urin und zu 70% über den Fäzes ausgeschieden. Dosierungsanpassungen bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion scheinen nicht erforderlich. Perampanel sollte wegen der sedierenden Komponente und der langen Halbwertszeit einmal täglich direkt vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

DAZ-Interview

Hoffnung für therapieresistente Epileptiker

Zur Zulassung des neuen Wirkstoffes Perampanel führte die DAZ ein Interview mit Prof. Dr. med. Bernhard J. Steinhoff – Ärztlicher Direktor des Epilepsiezentrums Kork und Chefarzt der Epilepsieklinik für Erwachsene. Professor Steinhoff war an der globalen Phase-III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Perampanel zusammen mit Neurologen der New York University und der Johns Hopkins University federführend beteiligt.

DAZ: Herr Prof. Steinhoff, Sie haben Perampanel im Rahmen der Studien eingesetzt und entsprechend Erfahrungen sammeln können. Einige Neurologen waren begeistert davon, dass sie bei therapieresistenten Patienten erstmals ein Ansprechen auf Medikamente beobachten konnten. Hatten Sie ähnlich emotionale Erlebnisse während der Studie?

Prof. Steinhoff: In der Tat, bei einer jungen Patientin, die wöchentlich zahlreiche Anfälle hatte und im Rahmen der Studie anfallsfrei wurde. Das muss nicht bedeuten, dass wir noch viele solcher Verläufe erwarten dürfen, war aber schon eine ungewöhnliche und sehr emotionale Erfahrung.

DAZ: Wo sehen Sie den Stellenwert der neuen Zusatztherapie?

Prof. Steinhoff: Zunächst bei allen Patienten mit fokalen Epilepsien, die eben nicht anfallsfrei werden und für die jetzt wieder eine Chance mehr besteht.

DAZ: Kristallisieren sich bereits bestimmte Kombinationen – zum Beispiel eine Zweifach-Kombinationstherapie mit Lamotrigen oder Carbamazepin – heraus?

Prof. Steinhoff: Es ist zu früh, darüber zu spekulieren. Wahrscheinlich wird man in Kombination mit potenten Enzyminduktoren wie Carbamazepin höhere Perampaneldosen benötigen, um den gewünschten Erfolg zu erzielen. Ob es eine besonders effiziente Kombination gibt, muss abgewartet werden.

DAZ: Sind Gabapentin und Topiramat, die ebenfalls antiglutamaterg wirken sollen, ungeeignet für eine Kombinationstherapie?

Prof. Steinhoff: Nein, das würde ich so nicht sehen. Bei beiden Substanzen ist der antiglutamaterge Effekt marginal. Es ist sogar fraglich, ob er klinisch überhaupt eine Rolle spielt.

DAZ: Sehen Sie in der Zukunft einen möglichen Einsatz von Perampanel auch als Monotherapie?

Prof. Steinhoff: Natürlich. Sie schneiden da ein leidiges Thema an. Niemand in der Epileptologie kann heutzutage noch verstehen, warum eine gesichert in Kombination wirksame Substanz nicht auch gleich in Monotherapie gegeben werden sollte. Der Denkprozess ist bei manchen Zulassungsbehörden diesbezüglich ein wenig eingerostet. Also heißt es wieder einmal: Warten auf die Ergebnisse der regulatorisch vorgeschriebenen Monotherapiestudien.

DAZ: Vielen Dank für das Interview!

Interview: Olaf Rose, PharmD

Literatur

[1] French JA, Krauss GL, Steinhoff BJ, et al. Evaluation of adjunctive perampanel in patients with refractory partial-onset seizures: Results of randomized global phase III study 305. Epilepsia. 2012 Aug 20. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012. 03638.

[2] Krauss GL, Perucca E, Ben-Menachem E, et al. Perampanel, a selective, noncompetitive α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonist, as adjunctive therapy for refractory partial-onset seizures: Interim results from phase III, extension study 307. Epilepsia. 2012 Aug 20. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03648.

[3] Fork C, Bauer T, Golz S, et al. OAT2 catalyses efflux of glutamate and uptake of orotic acid. Biochem J. 2011 Jun 1; 436(2): 305 – 12.

[4] Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, et al, the SANAD Study group. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet. 2007 Mar 24; 369(9566): 1000 – 15.

[5] National Institute for Health and Clinical Excellence, The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care 2012, CG137. London: National Institute for Health and Clinical Excellence.

Apotheker Olaf Rose, PharmD

DAZ 2012, Nr. 41, S. 50

DAZ 2012, Nr. 41, S. 50, 11.10.2012

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