Linagliptin ist Glimepirid nicht unterlegen

Die Kombination aus einem Sulfonylharnstoff und Metformin verbessert bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die glykämische Kontrolle, ist aber mit Hypoglykämien und Gewichtszunahme verbunden. Daher wird nach anderen Kombinationspartnern für Metformin gesucht, die bei gleicher Wirksamkeit weniger Nebenwirkungen aufweisen. Ein möglicher Kandidat ist der DPP-4-Inhibitor Linagliptin, der selektiv an das Enzym DPP-4 (Dipeptidylpeptidase 4) bindet. DPP-4 ist an der Inaktivierung der Inkretin-Hormone GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) und GIP (glucoseabhängige insulinotrope Polypeptide) beteiligt. Diese Hormone werden durch DPP-4 schnell abgebaut. Beide Inkretin-Hormone sind an der physiologischen Regulierung der Glucosehomöostase beteiligt. GLP-1 und GIP verstärken die Biosynthese von Insulin und die Ausschüttung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse bei normalen und erhöhten Blutzuckerwerten. Des Weiteren verringert GLP-1 die Glucagon-Sekretion aus den Alphazellen der Bauchspeicheldrüse und führt damit zu einer Reduktion der hepatischen Glucoseausschüttung. Linagliptin bindet selektiv und reversibel an DPP-4 und erhöht dadurch die Konzentrationen aktiver Inkretine.

Phase-III-Studie zum Nachweis der Gleichwertigkeit

An einer randomisierten, doppelblinden und multizentrischen Studie zum Vergleich von Linagliptin mit Glimepirid nahmen über 1500 Typ-2-Diabetiker teil, deren Blutzucker mit Metformin nur unzureichend eingestellt werden konnte (die mittleren HbA_1c -Ausgangswerte lagen bei 7,69%). Sie wurden zwei Gruppen zugeteilt und erhielten eine der folgenden Therapien:

• Metformin plus DPP-4-Inhibitor (Linagliptin, 5 mg einmal täglich); n = 777
• Metformin plus Sulfonylharnstoff (Glimepirid, 1 – 4 mg einmal täglich); n = 775.

Die Studie war als Nicht-Unterlegenheitsstudie konzipiert, primärer Studienendpunkt waren die Veränderungen beim HbA_1c -Wert nach einer zweijährigen Therapie.

Die mittlere Abnahme von HbA_1c betrug unter der Therapie mit Linagliptin - 0,16 % und - 0,36 % unter der Behandlung mit Glimepirid. Mit einer durchschnittlichen Therapiedifferenz von 0,20% wurde das Kriterium der Nicht-Unterlegenheit erfüllt (vorgegeben war eine Therapiedifferenz von 0,35%). Der Vorteil der Linagliptin-haltigen Therapie zeigte sich bei der Häufigkeit von Hypoglykämien: Sie betrug in der Linagliptin-Gruppe 7% vs. 36% in der Glimepirid-Gruppe (p < 0,0001). Schwere Hypoglykämien traten in der Linagliptin-Gruppe in weniger als 1% aller Fälle auf, in der Glimepirid-Gruppe bei 2%. Ferner wurden unter Linagliptin signifikant weniger kardiovaskuläre Ereignisse registriert als unter Glimepirid (2% vs. 3%; p = 0,0213; RR 0,46). Bei mit Linagliptin behandelten Patienten zeigte sich verglichen mit dem Ausgangswert eine signifikante durchschnittliche Gewichtsabnahme (- 1,4 kg) gegenüber einer signifikanten Gewichtszunahme bei mit Glimepirid behandelten Patienten (+ 1,3 kg).

Langzeitergebnisse abwarten

Ein Kommentator sieht die Vorteile einer Therapie mit Linagliptin vor allem in dem verringerten Hypoglykämierisiko. Beachtenswert sei auch der Effekt auf kardiovaskuläre Parameter. In obiger Studie wurde eine deutliche Risikoreduktion festgestellt. Allerdings war die Untersuchung nicht primär auf diesen Parameter ausgerichtet, und eine zweijährige Behandlungsdauer sei zu gering, um Nutzen und Risiko einer Linagliptin-Therapie definitiv beurteilen zu können, so der Kommentator. Mit Spannung werden daher die Ergebnisse längerer, derzeit noch nicht abgeschlossener Studien wie etwa der Carolina-Studie (vergleicht Linagliptin mit Glimepirid) erwartet.

DAZ 2012, Nr. 33, S. 36