Mariendistelextrakt wirkungslos bei Hepatitis C?

Stellungnahme des Herstellers des Silymarin-Präparates Legalon^®, Rottapharm Madaus

Bei der angesprochenen Publikation (Fried et al. JAMA (2012) 308(3), 274 – 281 [1]), handelt es sich um die Veröffentlichung einer Studie, die unter Federführung des National Institut of Health (NIH) unter Beteiligung seiner Suborganisationen durchgeführt wurde. Legalon^® der Madaus GmbH wurde damals aus verschiedenen anderen infrage kommenden Silymarin-Präparaten als dasjenige mit der besten Dokumentation als Studienmedikation ausgewählt. Eine Einflussmöglichkeit auf das Studiendesign gab es seitens der Rottapharm-Madaus-Gruppe nicht.

Nun soll sicherlich nicht in Abrede gestellt werden, dass es sich bei dem von den Untersuchern gewählten Ansatz um ein auf den ersten Blick gutes Studiendesign für eine klinische Untersuchung mit Silymarin handelt. Nichtsdestoweniger weist die Studie aus unserer Sicht einige entscheidende Mängel auf, die die Aussagekraft und Generalisierbarkeit der Ergebnisse infrage stellen.

Hauptkritikpunkt ist der gewählte primäre Zielparameter (Wirkungen der Behandlung auf die Aminotransferase ALT [GPT-Werte]). Zahlreiche Veröffentlichungen weisen darauf hin, dass das Ausbleiben der Normalisierung nur mäßiggradig erhöhter ALT-Werte bei Patienten mit chronischer Hepatitis C (CHC) keinen Rückschluss auf eine Besserung des histologischen Leberbefundes (Änderung des Fibrosegrades) ermöglicht [z. B. 2, 3]. Goldstandard ist und bleibt hier derzeit noch ein Biopsiebefund. Mit einem Mittelwert von 107,0 (83,0 – 150,0) U/l befanden sich alle einbezogenen Patienten in diesem mittleren Bereich. Schon allein die Tatsache, dass mehr als 20% der gescreenten CHC-Patienten wegen zu niedriger ALT-Werte laut Einschlusskriterien nicht einbezogen werden konnten, lässt berechtigte Zweifel daran aufkommen, ob hier der richtige Verlaufsparameter gewählt wurde. Eine signifikante Senkung der ALT-Werte wäre bei diesem Patientenkollektiv nur dann zu erwarten gewesen, wenn im Verlaufe der Studie ein dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR) und damit praktisch eine Heilung erreicht worden wäre.

Wenn die alleinige Gabe von oralem Silymarin, auch in der von den Untersuchern angewandten hochdosierten Weise, bei Patienten mit chronischer Hepatitis C und Nichtansprechen auf eine Interferon-Therapie, (die heute zunehmend aus einer Triple-Therapie aus Interferon, Ribavirin und einem Proteasehemmer besteht), eine deutliche Senkung der Virusbelastung ergeben hätte, so wäre dies einer medizinischen Sensation gleichgekommen.

Dass diese ausgeblieben ist, anders als bei den, von den Autoren auch erwähnten hoffnungsvollen Befunden mit der intravenösen Gabe von Silibinin-Dihydrogensuccinat (Legalon^® SIL) [4], bei der allerdings Serumspiegel von Silibin in einer Größenordnung, die etwa zwei Zehnerpotenzen höher sind als sie bei der oralen Gabe von Silymarin erreicht werden, kann niemanden ernsthaft verwundern.

Zwei weitere, etwas spekulative Anmerkungen, seien noch gestattet: Zum einen ist eine Therapiedauer von 24 Wochen nach Meinung zahlreicher Experten, insbesondere beim Verzicht auf eine gleichzeitige antivirale Behandlung, als zu kurz anzusehen (zwölf Monate Therapie hätten vermutlich bessere Ergebnisse erbracht).

Zum anderen ist auch die Therapieadhärenz der Studienteilnehmer kritisch zu bewerten (insbesondere da in der Gruppe mit der höchsten Silymarin-Dosierung 15 Kapseln pro Tag eingenommen werden mussten). Obwohl sich die Untersucher bemüht haben, die Compliance anhand von Medikationszählung auf der Basis von Patientenangaben und sogar randomisierten Serumspiegel-Bestimmungen der Wirksubstanz Silbinin A detailliert zu erfassen, lässt der extrem große Spannbereich von letzteren (2 bis 2000 ng/ml) die Frage offen, inwieweit wirklich eine gute Compliance der Patienten vorlag.

Zusammenfassend ergibt sich, dass trotz eines auf den ersten Blick recht guten Studiendesigns durch eine suboptimale Studiendurchführung und die Wahl ungeeigneter Zielparameter ein durchaus möglicher medizinischer Erkenntnisgewinn verschenkt wurde.

Die in dieser Untersuchung nicht nachweisbare Wirksamkeit von oralem Silymarin auf die Transaminasewerte bei einem solchen Patientenkollektiv war aus den oben genannten Ursachen nicht nur zu erwarten, sondern kann auch keinesfalls auf Effekte dieser Substanz bei Lebererkrankungen im Allgemeinen übertragen werden.

Die kurative Behandlung von chronischen Hepatitis-C-Patienten, die darüber hinaus auf die Gabe von Interferon nicht angesprochen haben, ist keine Indikation von oralem Silymarin und wird dies auch in Zukunft nicht werden. Anders ist die Situation möglichweise, wie oben erwähnt, bei der intravenösen Anwendung von Silibinin-Dihydrogensuccinat (Legalon^® SIL) zu sehen.

Matthias Oberst, Medical Affairs Senior Manager, Madaus GmbH, Colonia Allee 15, 51067 Köln