Die frühe Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen

GKV-ÄndG und AMNOG werden den Arzneimittelmarkt in Deutschland stark verändern. Neben kurzfristig greifenden Maßnahmen wie

• der Erhöhung des Herstellerabschlages für festbetragsfreie Arzneimittel von 6% auf 16% und

• der Einführung eines Preismoratoriums für alle erstattungsfähigen Arzneimittel bis zum Ende des Jahres 2013

treten mittel- bis langfristig greifende Maßnahmen wie

• die Änderung der Großhandelsvergütung im Rahmen der Arzneimittelpreisverordnung,

• die Änderung der Packungsgrößenverordnung und

• die Einführung einer frühen Nutzenbewertung und einer nachfolgenden zentralen Preisregulierung.

Die zuletzt genannte Maßnahme wird den Arzneimittelmarkt in Deutschland weiter in eine Richtung steuern, die mit dem GKV-Modernisierungsgesetz (GMG), dem Azneimittelversorgungs-Wirtschaftlichkeitsgesetz (AVWG) und dem GKV-Wettbewerbsstärkungsgesetz (GKV-WSG) bereits eingeschlagen wurde: Auf der einen Seite werden dirigistische Maßnahmen weiter ausgebaut, auf der anderen Seite aber auch mehr Markt und Wettbewerb ermöglicht. Der Marktzugang für Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen wird sich grundlegend verändern.

Das Bewertungsverfahren

Die Frage einer Nutzen- und Kosten-Nutzenbewertung ist mit dem AMNOG in Deutschland nicht neu aufgekommen. Der Gesetzgeber hat mit dieser sog. "frühen Nutzenbewertung" nur neue "Spielregeln" aufgestellt. Die im Jahr 2004 eingeführte Nutzenbewertung wie auch die im Jahr 2007 folgende Kosten-Nutzenbewertung war für Arzneimittel fakultativ, d. h. nur für diejenigen Arzneimittel relevant, für die eine entsprechende Bewertung durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G‑BA) beauftragt wurde [2, 3]. Mit der frühen Nutzenbewertung wird sich dies ändern. Die ehemals fakultative (Kosten-) Nutzenbewertung wird für Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen bzw. für deren Indikationserweiterungen obligat, während für Arzneimittel des Bestandsmarktes (d. h. das erstmalige Inverkehrbringen des Wirkstoffes erfolgte vor dem 1. Januar 2011) weiterhin eine fakultative Regelung gilt (Abb. 1).

Der pharmazeutische Unternehmer kann wie bisher unmittelbar nach der arzneimittelrechtlichen Zulassung eines neuen Wirkstoffes oder Anwendungsgebietes das Arzneimittel zum selbst festgelegten Preis in den Markt bringen. Dieser soll aber nur maximal zwölf Monate gelten (Abb. 2).

Mit der Markteinführung eines neuen Wirkstoffes oder Anwendungsgebietes muss der pharmazeutische Unternehmer ein Dossier zur Frühbewertung seines neuen Arzneimittels (ein sog. Pricing- & Reimbursement-Dossier, P&R-Dossier) beim G‑BA einreichen. Das P&R-Dossier soll neben Nutzen- auch Kostenaspekte beinhalten. Bewertet wird das Dossier innerhalb von drei Monaten. Die Bewertung erfolgt entweder durch den G‑BA selbst, durch das IQWiG oder ggf. durch vom G‑BA dazu beauftragte Dritte. Auf Grundlage dieser Nutzenbewertung beschließt der G‑BA innerhalb von weiteren drei Monaten, ob ein Zusatznutzen vorliegt und für welche Patienten bzw. Patientengruppen dieser gilt. Das P&R-Dossier, die Ergebnisse und der Beschluss der frühen Nutzenbewertung werden vom G‑BA im Internet veröffentlicht.

Vor der Beschlussfassung findet ein schriftlicher und mündlicher Stellungnahmeprozess statt, an dem sich die medizinische und pharmazeutische Wissenschaft und Praxis, die Berufsvertretung der Apotheker, die pharmazeutischen Unternehmer und deren Spitzenorganisationen beteiligen können. Reicht der pharmazeutische Unternehmer kein P&R-Dossier ein oder reicht er es nicht fristgerecht ein, gilt der Zusatznutzen des neuen Arzneimittels als nicht belegt. In diesen Fällen wird das Arzneimittel entweder in eine Festbetragsgruppe eingruppiert oder, falls dies nicht möglich sein sollte, erhält es einen Erstattungspreis, der sich an der zweckmäßigen und wirtschaftlichen Vergleichstherapie orientiert.

Arzneimittel ohne Zusatznutzen

Arzneimittel, bei denen der G‑BA keinen Zusatznutzen feststellt, sollen mit dem G‑BA-Beschluss direkt in eine Festbetragsgruppe eingeordnet werden (Abb. 2). Ist die Bildung einer Festbetragsgruppe nicht möglich, muss der pharmazeutische Unternehmer mit dem GKV-Spitzenverband (GKV-SV) innerhalb von sechs Monaten einen Erstattungspreis vereinbaren, wobei der Erstattungspreis nicht zu höheren Kosten führen darf als die wirtschaftliche und zweckmäßige Vergleichstherapie. Kommt eine Einigung zwischen beiden Seiten nicht zustande, entscheidet eine Schiedsstelle.

Arzneimittel mit Zusatznutzen

Für Arzneimittel mit Zusatznutzen muss der pharmazeutische Unternehmer mit dem GKV-SV innerhalb von sechs Monaten nach dem G‑BA-Beschluss einen Preis verhandeln (Abb. 2). Andernfalls entscheidet die Schiedsstelle unter Berücksichtigung der europäischen Vergleichspreise. Geregelt werden sollen in der Vereinbarung neben dem Preis die Anforderungen an die Zweckmäßigkeit, Qualität und Wirtschaftlichkeit der Verordnung.

Fortgang des Verfahrens

Im Anschluss an dieses "Single Technology Assessment" können der GKV-SV, der G‑BA oder der pharmazeutische Unternehmer eine (Kosten-) Nutzenbewertung (Health Technology Assessment, HTA) beantragen, oder sie können zwölf Monate nach dem G‑BA-Beschluss eine erneute frühe Nutzenbewertung beantragen, wenn sie meinen, dass neue wissenschaftliche Erkenntnisse vorliegen. Basis für die (Kosten-) Nutzenbewertung sind weitere klinische Studien oder Studien der Versorgungsforschung, die zwischen dem pharmazeutischen Unternehmer und dem G‑BA vereinbart wurden oder vereinbart werden können.

Rahmen der frühen Nutzenbewertung

Die Grundsätze der frühen Nutzenbewertung sind gemäß AMNOG durch das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) in einer Rechtsverordnung zu regeln. Diese Verordnung über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln (AM-NutzenV [4]) ist zum 1. Januar in Kraft getreten und regelt die folgenden Bereiche:

• Welche Arzneimittel sind betroffen? (§ 3 Anwendungsbereich der Nutzenbewertung)

• Welche Vorgaben sind hinsichtlich des Aufbaus und Struktur, der Inhalte und Fristen für das P&R Dossier zu beachten? (§ 4 Dossier des pharmazeutischen Unternehmers)

• Wie ist der Nutzen bzw. Zusatznutzen definiert? (§ 5 Zusatznutzen)

• Was ist die zweckmäßige Vergleichstherapie? (§ 6 Zweckmäßige Vergleichstherapie)

• Wie verlaufen die frühe Nutzenbewertung (und die im Vorfeld mögliche Beratung durch den G‑BA)? (§ 7 Nutzenbewertung und § 8 Beratung)

• Was bzw. welche Dokumente werden offengelegt? (§ 9 Offenlegung).

Weitere Einzelheiten hat der G‑BA auf der Grundlage der AM-NutzenV in seiner am 20. Januar 2011 verabschiedeten Verfahrensordnung geklärt.

Definitionen von Nutzen und Zusatznutzen

Der Nutzen wird in der Rechtsverordnung definiert als "patientenrelevante therapeutische Effekte insbesondere hinsichtlich der Verbesserung des Gesundheitszustandes, der Verkürzung der Krankheitsdauer, der Verlängerung des Überlebens, der Verringerung von Nebenwirkungen oder einer Verbesserung der Lebensqualität", wobei die "Bewertung den Feststellungen der Zulassungsbehörden über Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels nicht widersprechen darf".

Der Zusatznutzen wird definiert als "Nutzen, der quantitativ oder qualitativ höher ist als der Nutzen, den die zweckmäßige Vergleichstherapie aufweist". Während die Zulassung also die Nulllinie für die Bewertung des Zusatznutzens bildet, wird dieser als Relation des Nutzens zu der im Sozialgesetzbuch V verankerten zweckmäßigen (und wirtschaftlichen) Vergleichstherapie definiert.

Bei der Bewertung des Zusatznutzens ist unter anderem anzugeben,

• welcher Zusatznutzen bei
  – verschiedenen Endpunkten,
  – verschiedenen Studien und
  – verschiedenen Patientengruppen (Subgruppen) in welchem Ausmaß belegt ist,

• wie die vorliegende Evidenz zu bewerten ist und

• mit welcher Wahrscheinlichkeit der Beleg jeweils erbracht wurde.

Das Ausmaß des Zusatznutzens und die therapeutische Bedeutung des Zusatznutzens unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung sind hierbei – in Relation zur zweckmäßigen Vergleichstherapie – mittels einer sechsstufigen Nutzenkategorisierung durch den G‑BA für die nachfolgenden Preisverhandlung zu quantifizieren (Tab. 1).

Während sich in den ersten drei Kategorien Arzneimittel mit einem Zusatznutzen wiederfinden, werden Arzneimittel ohne Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie den letzten beiden Kategorien zugeordnet. In die vierte Kategorie werden Arzneimittel eingeordnet, für die nach Ansicht des G‑BA auf Grundlage der vorliegenden Evidenzlage der Zusatznutzen zurzeit nicht quantifizierbar ist.

Das System der Quantifizierung des Zusatznutzens selbst ist nicht neu, sondern lehnt sich in diesem Aspekt dem Verfahren in Frankreich an. Es hat Auswirkungen auf die Verhandlungen zum Erstattungsbetrag und gibt in Frankreich beispielsweise klare Vorgaben hinsichtlich der festzulegenden Erstattungsquote und des Erstattungspreises (Abb. 3) [5].

Was ist die zweckmäßige Vergleichstherapie?

Zweckmäßige Vergleichstherapie ist diejenige Behandlung, die nach dem anerkannten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis in einer Indikation zugelassen und zweckmäßig ist. Bei mehreren Alternativen ist die wirtschaftlichere Therapie zu wählen, vorzugsweise eine Therapie, für die ein Festbetrag gilt. Für die Therapie sollten Endpunktstudien vorliegen, und sie sollte sich in der praktischen Anwendung bewährt haben. Für Arzneimittel einer Wirkstoffklasse ist die gleiche zweckmäßige Vergleichstherapie heranzuziehen.

Das Frühbewertungsdossier

Das P&R- oder Frühbewertungsdossier wird ab dem Jahr 2011 ein bedeutendes Dokument für jedes neue Arzneimittel sein, da es die Grundlage bildet für

• eine öffentliche Bewertung des Arzneimittels bereits kurz nach Zulassung und

• die der Bewertung folgende Preisregulierung (zunächst Verhandlung, dann ggf. Schiedsstelle).

Das Dokument wird in weiten Teilen bis auf wenige Passagen, die Betriebs- und Geschäftsgeheimnisse des pharmazeutischen Unternehmers betreffen, veröffentlicht werden. Es soll umfassend informieren, gleichzeitig aber auch lesbar sein. Die frühe Nutzenbewertung inkl. der Beschlussfassung soll innerhalb von sechs Monaten erfolgen und als Grundlage für die Erstattungsverhandlungen eine klare Zielrichtung verfolgen.

Das Dossier selbst enthält Angaben über:

• Zugelassene Anwendungsgebiete,

• Medizinischer Nutzen,

• Medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie,

• Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht,

• Kosten der Therapie für die Gesetzliche Krankenversicherung,

• Anforderung an eine qualitätsgesicherte Anwendung (Tab. 2).

Die Kosten sind hierbei gemessen anhand des Apothekenabgabepreises wie auch anhand der für die gesetzliche Krankenversicherung tatsächlich entstehenden Kosten anzugeben. Maßgeblich sind die direkten Kosten über einen bestimmten Zeitraum. Bestehen bei Anwendung der Arzneimittel entsprechend der Fach- oder Gebrauchsinformation regelhaft Unterschiede bei der notwendigen Inanspruchnahme ärztlicher Behandlungen oder sonstiger Leistungen zwischen dem zu bewertenden Arzneimittel und der zweckmäßigen Vergleichstherapie, so sind diese zu berücksichtigen.

Das P&R-Dossier inklusive der entsprechenden Nachweise (z. B. Teile der Zulassungsunterlagen, durchgeführte klinische Studien) soll dem G‑BA elektronisch übermittel werden, wobei die technischen Standards und Formate noch zu definieren sind, sich aber an den Standards der Zulassungsbehörden orientieren sollen.

Offene Fragen und Aufgaben

Auch wenn die Quantifizierung des Zusatznutzens mittels sechs Nutzenkategorien auf einem hohen Aggregationslevel sowohl klar als auch transparent ist und in Frankreich eingesetzt wird, so sind die entscheidenden Details für Deutschland noch zu klären:

• Anhand welcher Regeln findet eine Zuordnung statt?

• Wird es eine zusammenfassende Nutzenkategorie für das Arzneimittel geben (über verschiedene Endpunkte hinweg, z. B. über Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte als "net-clinical benefit") oder werden einzelne Endpunkte (z. B. Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte) getrennt dargestellt?

• Wie wird mit Bewertungen eines Wirkstoffes in verschiedenen Indikationen verfahren?

• Wie wird die Preisregulierung in diesen Konstellationen erfolgen?

• Welchen Einfluss werden die Nutzenkategorien auf die Preisverhandlungen haben?

Ein ähnliches Bild zeigt sich auch bei der Wahl der Vergleichstherapie. Auf den ersten Blick scheint diese relativ "einfach" zu bestimmen, wobei im Detail Fragen aufkommen:

• Was ist die Vergleichstherapie im Rahmen einer Stufentherapie (z. B. Asthma, Diabetes, Bluthochdruck)?

• Ist der Standard statisch oder dynamisch? D. h. bleibt die Vergleichstherapie immer die gleiche oder kann sie sich ändern, wenn einem Arzneimittel im Bewertungsverfahren ein Zusatznutzen (gegenüber dem bisherigen Standard) bescheinigt wurde?

Diese Fragenliste ließe sich noch verlängern, was zurzeit aber auch den sehr kurzen Fristen des Verfahrens geschuldet ist. Die Verfahrensordnung des G‑BA wie auch das Methodenpapier des IQWiG werden zurzeit überarbeitet, während gleichzeitig die Herstellerverbände und der GKV-SV über eine Rahmenvereinbarung für die Erstattungspreisverhandlungen wie auch über die Schiedsstelle und deren Besetzung verhandeln. Alea iacta est – aber gleichzeitig bleiben die Würfel im Spiel.

Fazit

• Mit dem AMNOG hat der Gesetzgeber den Marktzugang für Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen grundlegend verändert.

• Einer frühen Nutzenbewertung unmittelbar nach der Markteinführung wird sich eine zentrale Preisregulierung anschließen, die nach zwölf Monaten zu einem deutschlandweit gültigen Erstattungspreis führt.

• Die ersten Bewertungen können ab Februar 2011 durchgeführt werden, wobei sowohl die methodischen Details als auch die Rahmenvorgaben für die Preisverhandlungen noch zu klären sind.

• Die Veröffentlichung der P&R-Dossiers inkl. der entsprechenden Bewertung, Beschlussfassung und der nachfolgenden Preisregulierung wird erhebliche Auswirkungen haben. Insbesondere wird der für den Gesamtmarkt geltende Erstattungsbetrag das existierende System der europäischen Preisreferenzierung mit Deutschland als Referenzland infrage stellen.

• Insgesamt haben die mit dem AMNOG neu eingeführten Steuerungsinstrumente ein Potenzial, das als ähnlich einschneidend beschrieben werden kann wie die Einführung des Systems der Festbeträge im Jahr 1989.

Literatur

Autor

Dr. Matthias S. Pfannkuche, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Prescription Medicines Germany, Binger Str. 173, 55216 Ingelheim am Rhein, matthias.pfannkuche@boehringer-ingelheim.com

DAZ 2011, Nr. 7, S. 49