Umckaloabo® mit lebertoxischem Potenzial?

DAZ: Herr Dr. Ullrich, die Darstellung des Falls der 30-jährigen Patientin ist höchst widersprüchlich. Ihrer Stellungnahme ist zu entnehmen, dass Ihnen entsprechende Daten zu der Patientin vorliegen. Wurden tatsächlich alle Medikamente bis auf Methyldopa vor der Einnahme von Umckaloabo abgesetzt?

Ullrich: Der Fall ist uns bekannt. Bei exakter Sichtung der vorliegenden Informationen lässt sich folgendes bzgl. der Einnahme der anderen Medikamente sagen: Sowohl Ibuprofen als auch Pantoprazol wurden wenige Tage (zwischen 4 und 6 Tage) vor Feststellung der erhöhten Leberwerte noch eingenommen. Faktisch kommen damit beide Medikamente als Auslöser der Leberaffektionen sehr wohl in Frage. Methyldopa wurde weiterhin eingenommen und kommt gemäß obiger Definition ebenfalls als schädigendes Agens in Betracht, gerade vor dem Hintergrund, dass es bereits seit einem Monat vor der Feststellung der erhöhten Leberwerte eingenommen wurde. Weiterhin gibt es keinerlei Hinweise dafür, dass Enalapril (NW: Leberversagen, Hepatitis, Cholestase einschl. Ikterus) vor Eintreten des Ereignisses abgesetzt wurde. Es wäre auch kaum nachvollziehbar, warum die Patientin wegen eines bestehenden Atemwegsinfektes ihre blutdrucksenkende Dauermedikation absetzen sollte.

DAZ: Ihrer Darstellung zufolge wurden weitere Arzneimittel zur Bekämpfung der Erkältung eingenommen, von denen weder in dem Netzwerkbericht des "arznei-telegramm" noch im "Blitz-arznei-telegramm" die Rede ist; wurden diese Medikamente mit Einnahme von Umckaloabo^® tatsächlich abgesetzt?

Ullrich: Aus dem uns vorliegenden Bericht lässt sich entnehmen, dass die Patientin außerdem noch Sinupret^® forte; Locabiosol^® S und Nasenspray AL 0,1% 4 – 6 Tage vor dem Ereignis einnahm. Mit dem Beginn der Behandlung mit Umckaloabo^® wurden sie tatsächlich abgesetzt. Warum diese Arzneimittel bei der ansonsten sehr detaillierten Kommentierung des "arznei-telegramm" überhaupt keine Erwähnung finden, entzieht sich meiner Kenntnis.

DAZ: Angenommen, alle potenziell hepatotoxischen Medikamente wurden spätestens bis zum Tag der Einnahme von Umckaloabo^® abgesetzt, kommen sie dann nicht mehr als Auslöser für Leberschäden in Frage?

Ullrich: Das ist ein entscheidender Punkt. Aus der Literatur wissen wir, dass in der Regel zwischen der Einnahme eines Arzneimittels und einer möglichen Leberschädigung mindestens fünf bis 90 Tage liegen. Das bedeutet, dass durch ein bestimmtes Arzneimittel induzierte Leberschäden auch noch Wochen bis Monate nach Absetzen sichtbar werden können. Somit haben wir in diesem Fall gleich mehrere Kandidaten, die die erhöhten Leberwerte verursacht haben könnten. Interessanterweise kommt nach den Untersuchungen von Schentke, die auch durch eine neuere Publikation von Teschke (Z Gastroenterologie 2002; 40:305– 326) bestätigt werden, Umckaloabo^® kaum als Auslöser der Leberwerterhöhung bei dieser Patientin in Frage, weil die Latenz zwischen der Einnahme von Umckaloabo^® und dem Auftreten des Ereignisses weniger als 5 Tage betrug.

DAZ: In Ihrer Stellungnahme verweisen Sie auf Daten Ihrer Pharmakovigilanzabteilung, nach der mit Leberaffektionen bei 1 von 7.353.000 Patienten unter der Annahme einer zehntägigen Anwendungsdauer zu rechnen ist. Laut "arznei-telegramm" sind solche Hochrechnungen "irreführend und unzulässig" - insbesondere wegen der beträchtlichen Dunkelziffer an nicht gemeldeten Ereignissen. Zudem sei die berechnete Inzidenz bei mittlerweile 20 dem BfArM bekannten Fällen nicht korrekt. Zudem irritiert das "arznei-telegramm" die Häufigkeitsangabe in der Fachinformation, nach der gelegentlich (0,1 bis 1% der Behandelten) Transaminasenanstiege beobachtet wurden, das seien bei 51,4 Millionen Behandelten 50.000 bis 500.000 Transaminasenanstiege als Indiz für eine Leberschädigung …

Ullrich: Auch bei dieser Aussage lohnt es sich Behauptungen mit der Realität abzugleichen.Wenn diese Berechnung eine arithmetische Grundlage hätte, müssten auf der Basis des vom "arznei-telegramm" angegebenen 20fachen Underreportings dem BfArM zu Umckaloabo mindestens 2500 Fälle aus dem Spontanmeldesystem vorliegen. Das "arznei-telegramm" gibt aber selbst an, dass nur 20 Fälle vorliegen. Auf der Grundlage dieser bekannten Fälle aus dem Spontanmeldesystem Häufigkeiten zu berechnen, mit denen bestimmte Nebenwirkungen auftreten, ist selbstverständlich zulässig Dass sich im Beipackzettel andere Werte zu diesen Häufigkeiten finden, ist hierzu kein Widerspruch, wenn man weiß, dass diese Häufigkeiten gemäß der europäischen Richtlinie zur Gestaltung von Fachinformationen besser auf der Basis der in klinischen Studien festgestellten Fälle zu berechnen sind. Aus dem Verhältnis der in klinischen Prüfungen untersuchten Patienten und der Anzahl an Fällen berechnet sich klar die Angabe zur Häufigkeit. Die unter Placebo aufgetretenen Fälle lagen in der gleichen Größenordnung, was jedoch im Beipackzettel auf Basis der oben genannten Richtlinie unerwähnt bleiben muss. Um diese Angabe richtig einzustufen, muss man sich auch vor Augen halten, wie stark das "Grundrauschen" ist, also wie häufig erhöhte Leberenzymwerte in Zufallsstichproben einer Bevölkerung vorkommen. In großen US-amerikanischen Studien liegen diese Werte in einer Größenordnung von 7 bis 9%, in einer deutschen Studie sogar bei 11%. Häufigste Ursache war in diesen Studien bei der ganz überwiegenden Zahl der Untersuchten das Vorliegen eines metabolischen Syndroms. Das was wir in unseren Studien gesehen haben, ist mit 1 bis 10 Fällen pro 1000 Patienten weit unter dem Grundrauschen und damit nicht als Risikosignal für eine Leberschädigung zu sehen.

DAZ: Lassen Sie uns nochmals auf die 20 dem BfArM laut "arznei-telegramm" vorliegenden Fälle zu sprechen kommen. Sind Ihnen diese BfArM-Meldungen bekannt? Wie werden sie eingestuft?

Ullrich: Ja, diese Fälle sind uns bekannt. Alle diese Fälle wurden von uns im Rahmen der gesetzlichen Vorgaben zur Arzneimittelsicherheit zeitnah nachrecherchiert sowie ordnungsgemäß klassifiziert und bei Vorliegen von Schwerwiegendheit zur Meldung gebracht. Einige Fälle konnten aufgrund völlig unzureichender Informationen nur als "nicht beurteilbar" klassifiziert werden. Für die Mehrzahl der Fälle lagen ausreichende und plausible Daten zu potenziell hepatotoxischer Begleitmedikation, vorliegenden Risikofaktoren und/oder Begleiterkrankungen vor, welche zu einer Beurteilung des Kausalzusammenhangs mit der Einnahme von Umckaloabo^® als "unwahrscheinlich" führte. Es gibt keinen einzigen "wahrscheinlichen" oder "gesicherten" Fall erhöhter Leberwerte als Folge einer Therapie mit Umckaloabo^®.

DAZ: Auch das "arznei-telegramm" räumt ein, dass sich eine Kausalität anhand von Spontanmeldungen nicht klären lässt, aber viele Verdachtsmeldungen würden ein Risikosignal erzeugen. Zusammen mit einem fehlenden Wirksamkeitsbeweis raten die "arznei-telegramm"-Autoren von der Anwendung ab. Umckaloabo^® hat jedoch eine Zulassung als pflanzliches Arzneimittel. War dazu tatsächlich kein Wirksamkeitsnachweis notwendig?

Ullrich: Selbstverständlich mussten wir im Rahmen der Arzneimittelzulassung einen Wirksamkeitsnachweis erbringen. Dabei sind die Hürden für den Wirksamkeitsnachweis eines pflanzlichen Arzneimittels genau so hoch wie für die Zulassung von jedem anderen Arzneimittel. Lediglich im Hinblick auf pharmakokinetische Daten sind die Anforderungen bei pflanzlichen Arzneimitteln anders, da bei Vielstoffgemischen, die pflanzliche Extrakte ja natürlicherweise sind, nicht von der Höhe des Plasmaspiegels eines Inhaltsstoffs auf die Wirkung des ganzen Extrakts geschlossen werden kann.

DAZ: Das "arznei-telegramm" zitiert jedoch einen Entwurf eines Beurteilungsberichts der EMA, der die symptomatische Wirksamkeit eines Pelargonium-Extraktes bei akuten Atemwegsinfekten, also akuter Bronchitis, Sinusitis etc. als nicht angemessen belegt einstuft …

Ullrich: Im zitierten Entwurf des zuständigen EMA-Gremiums, der als Grundlage für die Erstellung einer Monographie zu Pelargonium sidoides dienen soll, wird die Beweiskraft der vorliegenden Studien bei der akuten Bronchitis hinterfragt. Hervorgehoben wird dabei im Detail, dass der in unseren klinischen Studien verwendete Score zur Beurteilung der akuten Bronchitis nicht validiert ist. Das ist jedoch die Crux sämtlicher klinischen Studien – unabhängig vom geprüften Wirkstoff – bei dieser Indikation. Denn für die Indikation akute Bronchitis gibt es keine so genannten harten Kriterien wie beispielsweise Laborwerte oder Röntgenbefunde. Man ist hier ganz klassisch auf die immerhin quantifizierbare Beurteilung der Symptome durch den behandelnden Arzt, und zwar in Form von klinischen Symptomenscores, angewiesen. Damit wird es, egal für welches Arzneimittel, bei der Indikation akute Bronchitis schwerlich einen vordergründig objektivierbaren Wirksamkeitsbeleg geben. Genau dies ist aber für die Zulassungsbehörden nicht neu, weshalb die nicht validierten Scores, die sich aus krankheitstypischen klinisch relevanten Symptomen zusammensetzen, akzeptiert werden. Auch in einem Cochrane Review wurde wegen dieser methodischen Besonderheit nicht die Evidenz des Produktes in Frage gestellt. Interessant finde ich, dass das "arznei-telegramm" eine weitere Schlussfolgerung in diesem EMA-Report nicht zitiert, nämlich, dass sich der Extrakt durch eine gute Verträglichkeit und damit ein positives Nutzen/Risikoverhältnis qualifiziert. Das gilt auch für Leberwerterhöhungen, die deshalb in der Monographie als Nebenwirkungen gar nicht angeführt werden.

DAZ: Nun heißt es in dem EMA-Entwurf, dass man vor dem Hintergrund, dass eine akute Bronchitis ärztlich diagnostiziert und überwacht werden muss, lediglich die Indikation "common cold", also Erkältung, für angemessen hält. Zugelassen ist Umckaloabo jedoch bei akuter Bronchitis. Wie bewerten Sie diese Schlussfolgerung?

Ullrich: Aus ärztlicher Sicht ist eine akute Bronchitis alles andere als eine lebensbedrohliche Erkrankung. Völlig zu Recht behandeln deshalb Millionen Betroffener in Deutschland (und sicher auch in Europa) diese akuten Atemwegsinfekte mit Hilfe der Beratung in der Apotheke selbst. Die sehr kompetente deutsche Zulassungsbehörde sieht das offensichtlich auch so und hat auf der Basis der vorliegenden Daten den Umckaloabo^®-Extrakt EPs 7630 als nicht verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung der akuten Bronchitis zugelassen. Und diese positive Einschätzung wird erneut durch die aktuelle Zulassung einer weiteren Darreichungsform bestätigt, den "Umckaloabo^®-Saft für Kinder", den wir im August im deutschen Markt einführen werden.

DAZ: Herr Dr. Ullrich, wir danken Ihnen für das Gespräch!

Dr. Traugott Ullrich, Geschäftsführer Spitzner Arzneimittel, Postfach 763, 76261 Ettlingen

Interview: Dr. Doris Uhl, Stuttgart