Neue Arzneimittelkombination in Phase-III-Studie

Die Palette an Arzneistoffen zur Bekämpfung der Adipositas ist sehr überschaubar. Nach der Marktrücknahme von Fenfluramin/Dexfenfluramin (seit 1997 wegen möglicher Herzklappenfehler außer Handel), Rimonabant (Acomplia^®, 2007 wegen Suizidrisiko aus dem Handel) und Sibutramin (Reductil^®, seit 2010 wegen kardiovaskulärer Komplikationen nicht mehr verfügbar) steht zur medikamentösen Therapie der Adipositas nur noch Orlistat (alli^®, Xenical^®) zur Verfügung. Ein neues Kombinationspräparat (vorgesehener Handelsname Qnexa^®, Hersteller Vivus) wird derzeit in den USA getestet. Es besteht aus den lang bekannten Wirkstoffen Phentermin und Topiramat. Das Amphetaminderivat Phentermin (in Deutschland nicht im Handel) wird bereits seit 1959 als Appetitzügler eingesetzt; Studien zur Langzeitanwendung (mehr als ein Jahr) fehlen. Topiramat ist zur Behandlung der Epilepsie und zur Prävention von Migräneattacken zugelassen. Anfänglich wurden auch appetitreduzierende Eigenschaften von Topiramat untersucht; neuropsychiatrische Nebenwirkungen verhinderten allerdings die Weiterentwicklung als Appetitzügler. Durch die Kombination beider Wirkstoffe erhofft man sich eine bessere Verträglichkeit sowie additive oder synergistische Effekte auf appetitregulierende Vorgänge. Wie sich Wirksamkeit und Sicherheit in der Praxis bewähren, wurde in einer amerikanischen Studie (CONQUER) untersucht.

Studie mit übergewichtigen Erwachsenen

Die randomisierte, doppelblinde, multizentrische und placebo-kontrollierte Studie wurde zwischen 2007 und 2009 durchgeführt. An ihr nahmen 2487 übergewichtige Erwachsene mit einem Body-Mass-Index zwischen 27 und 45 kg/m² teil, bei denen zusätzlich zwei oder mehr Komorbiditäten (Hypertonie, Dyslipidämie, Diabetes oder Prädiabetes, abdominelle Adipositas) vorlagen. Alle Probanden erhielten Unterweisungen zur kalorienreduzierten Ernährung und zum aktiven Lebensstil und wurden einer der folgenden Gruppe zugeordnet:

• Vergleichs-Gruppe: täglich ein Placebo oral (n = 994)
• Verum-Gruppe A: täglich oral 7,5 mg Phentermin plus 46 mg Topiramat mit kontrollierter Freisetzung (n = 498)
• Verum-Gruppe B täglich oral 15 mg Phentermin plus 92 mg Topiramat in einer kontrollierten Freisetzung (n = 995).

Die Studiendauer betrug 56 Wochen. Der primäre Studienendpunkt setzte sich aus der prozentualen Veränderung des Körpergewichts und aus dem Anteil der Patienten zusammen, die mindestens 5% ihres Körpergewichts verloren. Die Auswertung der Daten erfolgte mithilfe einer Intention-to-treat-Analyse.

Dosisabhängige Gewichtsreduktion

Nach 56 Wochen hatten die Teilnehmer der Placebo-Gruppe durchschnittlich 1,4 kg (entsprechend -1,2%), Probanden der Verum-Gruppe A 8,1 kg (entsprechend -7,8%) und Probanden der Verum-Gruppe B 10,2 kg (entsprechend -9,8%) abgenommen. Eine Gewichtsreduktion um 5% erreichten 21% der Placebo-Gruppe, 62% der Verum-Gruppe A und 70% der Verum-Gruppe B. Eine Gewichtsabnahme um 10% oder mehr erzielten 7% der Placebo-Gruppe, 37% der Verum-Gruppe A und 48% der Verum-Gruppe B. Neben der Gewichtsreduktion wurde in den Verum-Gruppen zusätzlich ein günstiger Einfluss auf kardiovaskuläre Risikofaktoren festgestellt. So sank etwa der systolische Blutdruck in den Verum-Gruppen stärker als in der Placebo-Gruppe. Dasselbe gilt für Cholesterol-Triglycerid- und Glucosewerte.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter der Verum-Therapie öfter auftraten als unter der Placebo-Gabe waren Mundtrockenheit, Parasthesien, Verstopfung, leichte Benommenheit, Schlaflosigkeit und Geschmacksstörungen. Ferner wurde dosisabhängig ein vermehrtes Auftreten psychiatrischer und kognitiver Ereignisse (Depressionen und Angststörungen) beobachtet. Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse war in der hoch dosierten Verum-Gruppe etwa doppelt so hoch wie in der Placebo-Gruppe. Insgesamt betrachtet, scheint Phentermin/Topiramat in der niedrigen Dosierung besser verträglich zu sein als in der höheren Dosierung.

Kritischer Kommentar der Los Angeles Times

Die Autoren des obigen Lancet-Artikels sehen in der Kombination aus Phentermin und Topiramat eine beachtenswerte therapeutische Option zur Behandlung der Adipositas. Diese Meinung wird von der Los Angeles Times nicht geteilt. Sie weist darauf hin, dass ein Antrag auf Zulassung von Qnexa^® im Oktober 2010 von der FDA abgelehnt wurde, unter anderem, da die Gutachter zum Schluss gekommen waren, dass die präsentierten Daten lediglich von "nomineller statistischer Signifikanz" seien. Um über einen neuen Zulassungsantrag zu entscheiden, seien weitere Daten erforderlich. Ferner forderte das FDA zusätzliche Daten zur kardialen Sicherheit und Angaben zur Embryotoxizität. Dieser Aufforderung kommt der aktuell im Lancet publizierte Artikel nicht nach, der lediglich die bereits bekannten Daten wiedergibt. Ferner bemängelt die Los Angeles Times unseriöse Vergleiche mit anderen Appetitzüglern – das im aktuellen Lancet-Artikel günstige Abschneiden von Qnexa^® beruhe auf Vergleichen unterschiedlicher Studienpopulationen – und weise auf die Verflechtung der Autoren mit der herstellenden Pharmafirma hin (drei von sieben Autoren sind Mitarbeiter des Herstellers Vivus).

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

DAZ 2011, Nr. 25, S. 34