Neuer Therapieansatz mit SYK-Inhibitoren

SYK steht für die Spleen Tyrosine Kinase, die ein wichtiger Modulator bei der Signaltransduktion zur Aktivierung des Immunsystems in Makrophagen, Neutrophilen sowie Mast- und B-Zellen ist. Als Kinase gehört SYK zu einer Enzymklasse, die als pharmakologisches Target bereits aus der Onkologie bekannt ist. Hier werden Kinase-Inhibitoren seit Längerem erfolgreich zur Blockade spezifischer Signalwege eingesetzt. Nach einem vergleichbaren Prinzip soll der SYK-Inhibitor Fostamatinib nun gezielt Signalwege unterbrechen, die für die rheumatische Autoimmunreaktion von Bedeutung sind. In der Tat geben die Ergebnisse einer erfolgreich abgeschlossenen Phase-II-Studie Anlass zur Hoffnung, dass mit den SYK-Inhibitoren ein neuer Ansatz in die Behandlung der rheumatoiden Arthritis Einzug halten könnte, mit dem auch Patienten, die nicht auf eine Basistherapie mit Methotrexat oder Biologika ansprechen, erfolgreich behandelt werden können.

Auch bei anspruchsvollen Zielen überlegen

In der placebokontrollierten Doppelblind-Studie wurden 457 Patienten untersucht, die trotz langfristiger Methotrexat-Therapie (7,5 bis 25 mg/Woche) an aktiver rheumatoider Arthritis litten. Primärer Endpunkt war eine Reduktion der Krankheitsaktivität um 20% nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR 20). Zum Abschluss der Studie nach sechs Monaten wurde dieses Ziel bei einer Dosis von zweimal täglich 100 mg Fostamatinib von 67% der Patienten (p < 0,001) und bei einmal täglicher Einnahme von 150 mg Fostamatinib von 57% (p < 0,001) erreicht, wohingegen die ACR20-Response-Rate in der Placebogruppe nur bei 35% und damit signifikant unter der Verumgruppe lag. Auch wenn man das anspruchsvollere Therapieziel einer mindestens 50%-igen Verbesserung der Krankheitssymptome (ACR50) zugrunde legte, war Fostamatinib Placebo signifikant überlegen (43% bei zweimal täglich 100 mg bzw. 32% bei einmal täglich 150 mg gegenüber 19% unter Placebo). Auch auf Basis des ACR70 zeigte Fostamatinib bessere Werte als Placebo (28% bzw. 14% vs. 10%). Darüber hinaus zeichnete sich der neue Wirkstoff in der Studie durch einen schnellen Wirkeintritt aus. Bereits am Ende der ersten Behandlungswoche konnte eine klinisch signifikante Wirkung beobachtet werden.

Alternative für Biologika-Nonresponder?

15% der Studienteilnehmer hatten vor der Studie auf Biologika nicht angesprochen. Auch in dieser Untergruppe war Fostamatinib Placebo überlegen. Unter der höheren Dosis wurde in dieser Subpopulation bei 46%, unter der niedrigen Dosis bei 43% eine ACR20 erzielt, gegenüber 14% in der Placebogruppe. Unerwünschte Wirkungen unter Fostamatinib waren Diarrhö, Infektionen der oberen Atemwege und Neutropenie. 23% der Patienten aus der Verumgruppe benötigten die Einleitung oder Anpassung einer antihypertensiven Therapie, im Placeboarm war dies nur bei 7% der Fall.

Zulassungsantrag für 2013 in Aussicht gestellt

Fostamatinib wurde ursprünglich unter der Bezeichnung R788 von der Firma Rigel Pharmaceuticals, Inc. in San Francisco entwickelt und im Februar 2010 von AstraZeneca einlizensiert. Ermutigt von den positiven Ergebnissen der Phase-II-Studie startete AstraZeneca im Oktober 2010 ein aus drei Schlüsselstudien bestehendes Phase-III-Programm, in dem die Anwendung von Fostamatinib bei Patienten, die an rheumatoider Arthritis leiden und unzureichend auf antirheumatische Basistherapeutika (DMARDs) einschließlich Methotrexat (MTX) ansprechen, untersucht werden soll. Erste Zulassungsanträge auf Grundlage dieses Entwicklungsprogramms sind für 2013 geplant.

Quelle

Apotheker Dr. Andreas Ziegler

DAZ 2011, Nr. 2, S. 47