DPP-4-Hemmer mit vorteilhafter Pharmakokinetik

DPP-4-Inhibitoren wie Linagliptin binden reversibel an das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4) und hemmen dadurch den Abbau der Inkretine GLP-1 (Glucoagon-like Peptide-1) und GIP (glucoseabhängiges insulinotropes Peptid). Diese beiden Hormone werden physiologisch nach den Mahlzeiten vom Darm ausgeschüttet. Sie fördern glucoseabhängig die Sekretion von Insulin und senken die Glucagonkonzentration. GLP-1 wird normalerweise innerhalb weniger Minuten von DPP 4 abgebaut. Durch Hemmung dieses Enzyms erhöht sich die Plasmakonzentration des Hormons, was einen insulinsteigernden Effekt zur Folge hat. Zurzeit sind in Deutschland drei DPP-4-Inhibitoren zugelassen (siehe Tabelle).

Studienprogramm mit über 5000 Patienten

Im Phase-III-Studienprogramm wurde die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Linagliptin als Monotherapie und in Kombination mit mehreren häufig angewendeten Diabetes-Therapien, darunter Metformin, Sulfonylharnstoffen und Pioglitazon, an über 5000 Patienten in rund 40 Ländern untersucht. Zwei unabhängige längerfristige Studien waren speziell zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Linagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und leichten, mittelschweren und schweren Nierenfunktionsstörungen konzipiert worden.

Sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoffen und Pioglitazon führte Linagliptin zu signifikanten, klinisch bedeutsamen und anhaltenden Verbesserungen der glykämischen Kontrolle. Gleichzeitig verbesserte sich die Betazellfunktion signifikant. Beispielsweise traten in einer Phase-III-Studie bereits in Woche sechs nach Therapiebeginn statistisch signifikante Unterschiede in der Reduktion des HbA_1c-Wertes zwischen Linagliptin und Placebo auf. In Woche 18 betrug die mittlere placebokorrigierte Differenz 0,6% (p < 0,0001). Auch bei der Reduktion der Nüchternplasma-Glucosespiegel war Linagliptin Placebo überlegen (korrigierte mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswerten - 20,5 mg/dl, p = 0,0002).

Gute Verträglichkeit und Sicherheit

In den bisher ausgewerteten Studien war die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse unter der Behandlung mit Linagliptin vergleichbar mit Placebo. Des Weiteren zeigte sich keine signifikante Erhöhung des Hypoglykämierisikos, die auf Linagliptin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin, Pioglitazon oder Sulfonylharnstoffen zurückzuführen war. Linagliptin zeigte keine klinisch relevante Wechselwirkung mit den am häufigsten angewendeten Begleitmedikamenten, sodass der Wirkstoff für alle Patienten mit Typ-2-Diabetes, unabhängig von Komorbiditäten, und zusammen mit den gebräuchlichsten Begleitmedikamenten geeignet zu sein scheint. Linagliptin führte in den Studien nicht zu einer Gewichtszunahme. Die bisherigen Daten lassen darauf schließen, dass keine Dosistitration zu Therapiebeginn erforderlich ist.

Besonderheiten in der Pharmakokinetik

Nur circa 5% einer oral verabreichten Linagliptin-Dosis werden über die Nieren ausgeschieden. Aufgrund dieses pharmakokinetischen Profils könnte der Wirkstoff für Patienten mit bereits bestehenden Nierenfunktionsstörungen gut geeignet sein. Dies ist von besonderer Bedeutung, weil Störungen der Nierenfunktion eine häufige und schwerwiegende Komplikation des Typ-2-Diabetes darstellen und zu einem erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko führen. Circa 65% aller Typ-2-Diabetiker besitzen ein Risiko für die Entstehung von Nierenschäden. Dazu kommt, dass viele oral verabreichbare Antidiabetika bei höhergradig eingeschränkter Nierenfunktion kontraindiziert sind. So ist für Dialysepatienten in Deutschland kein einziges orales Antidiabetikum zugelassen; hier stellt Insulin die einige Therapieoption dar.

Die bisherigen Daten zu Linagliptin untermauern die Annahme, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenfunktionsstörungen unabhängig vom Erkrankungsstadium keine Dosisanpassung sowie keine zusätzliche Überwachung der Nierenfunktion erforderlich sein könnte.

Linagliptin wird als eine einmal täglich, unabhängig von festen Zeitpunkten oder Mahlzeiten, einzunehmende Tablette entwickelt. Nach Angaben des Herstellers Boehringer Ingelheim wird die Zulassung in naher Zukunft erwartet.

_{Quelle Priv.-Doz. Dr. med. Hans-Jürgen Wörle, Biberach/Riß; Prof. Dr. Andreas Hamann, Bad Nauheim; Dr. Ludwig Merker, Dormagen: "Die Zukunft der individuellen Therapie bei Typ 2-Diabetes – neue Phase-III-Daten zu Linagliptin", Berlin, 5. November 2010, veranstaltet von der Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim.}

Apothekerin Dr. Claudia Bruhn