Die PRISCUS-Liste*

Nach Berechnungen des Statistischen Bundesamtes wird in Deutschland der Anteil älterer Menschen an der Gesamtpopulation stark ansteigen. Für die Bevölkerungsgruppe der über 80-Jährigen wird ein Zuwachs von circa 4 auf etwa 10 Millionen Menschen für das Jahr 2050 prognostiziert [e1]. Die mit zunehmendem Alter ansteigende Multimorbidität [1] führt zwangsläufig zur Polypharmazie. Laut Arzneiverordnungsreport erhielt im Jahr 2008 jeder gesetzlich Krankenversicherte über 60 Jahre durchschnittlich 3,1 definierte Tagesdosen (DDD) an Medikamenten als Dauertherapie [2]. Diese Altersgruppe bekam somit 66% aller verordneten Fertigarzneimittel, obwohl sie nur 26,8% der Gesamtpopulation ausmacht. Vergleichbare Daten sind unter anderem für Großbritannien, Schweden, die Niederlande, Irland oder die USA bekannt [3, e2, e3 bis e5]. Bedingt durch die Vielzahl verordneter Medikamente erhöht sich das Risiko von Interaktionen und unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) [e6, e7]. Da es sich aber nicht nur um unerwünschte Arzneimittelwirkungen im engeren Sinne handelt, sondern oftmals um unerwünschte Arzneimittelereignisse (UAE), die häufig auch aus Vielverordnungen resultieren, wird im Folgenden der Begriff UAE verwendet. Aufgrund der im Alter meist vorherrschenden Multimorbidität sowie der veränderten Pharmakokinetik und -dynamik [4, e8, e9] – wie zum Beispiel der verzögerten renalen Elimination und höheren Empfindlichkeit auf anticholinerge und sedierende Effekte – gelten zahlreiche Arzneimittel wegen ihrer pharmakologischen Wirkung und/oder möglicher Nebenwirkungen als ungeeignet für ältere Menschen. Zum einen sind viele UAE nur schwer von den Symptomen vorhandener oder neuer Erkrankungen zu unterscheiden, zum anderen können etliche Arzneistoffe das Risiko für alterstypische Komplikationen wie etwa Stürze erhöhen [e10]. Bei diesen potenziell inadäquaten Medikamenten (PIM) kann das Risiko einer UAE bei älteren Menschen den klinischen Nutzen überwiegen, insbesondere wenn besser verträgliche Alternativen vorhanden sind [5]. In den letzten Jahren wurden in den USA, Kanada, Frankreich, Irland und Norwegen [6 bis 11] Bemühungen unternommen, innerhalb der dort verfügbaren Arzneistoffe potenziell inadäquate zu identifizieren. Am bekanntesten ist die sogenannte Beers-Liste [6]. Die bisherigen internationalen Medikationsempfehlungen für multimorbide ältere Patienten unterscheiden sich sowohl formal als auch inhaltlich und sind aufgrund von Unterschieden bei der Arzneimittelzulassung, dem Verschreibungsverhalten sowie den Therapieleitlinien nur sehr begrenzt auf Deutschland übertragbar. So ist zum Beispiel Propoxyphen auf internationalen Listen als PIM aufgeführt, in Deutschland jedoch nicht als Arzneimittel erhältlich.

Die Erarbeitung einer für Deutschland relevanten Liste von potenziell inadäquaten Arzneimitteln, die man bei älteren Menschen möglichst nicht anwenden sollte oder deren Dosierung angepasst werden muss [6, 7], war Bestandteil des Aktionsplans Arzneimitteltherapiesicherheit 2008/2009 des Bundesministeriums für Gesundheit [e11]. Sie wurde im Gutachten des Sachverständigenrates zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen [e12] angeregt. Im Folgenden wird die im Rahmen des Verbundprojektes PRISCUS (lateinisch: priscus, zu deutsch: altehrwürdig) (https://www.priscus2-0.de) entwickelte Liste beschrieben und deren mögliche Anwendungen werden diskutiert.

Methode

Das methodische Vorgehen umfasste die folgenden vier Schritte:

(a) Qualitative Analyse einer Auswahl internationaler PIM-Listen für ältere Menschen

In der internationalen Literatur wurden zwei Arbeiten aus den USA [6, 7], eine aus Kanada [8] und eine aus Frankreich [9] zum Thema potenziell inadäquate Medikation für ältere Menschen identifiziert. Diese Publikationen wurden qualitativ untersucht und auf Übertragbarkeit auf den deutschen Arzneimittelmarkt hinsichtlich Verfügbarkeit und Verordnungshäufigkeit [e13] geprüft.

(b) Literaturrecherche

Es folgte eine Literaturrecherche, unter anderem in der Medline-Datenbank Pub-Med, zu bereits bekannten altersspezifischen Medikationsempfehlungen und arzneimittelbezogenen Problemen für häufig genutzte Medikamente im Alter. Dabei wurde insbesondere die Evidenz für ein erhöhtes UAE und Interaktionsrisiko bei der Anwendung bestimmter Arzneistoffe und Arzneistoffgruppen im höheren Lebensalter betrachtet. In der Literatur werden für ältere Menschen oftmals unterschiedliche Altersgrenzen definiert. Als untere Altersgrenze wurde von den Autoren 65 Jahre festgelegt [10, 12].

(c) Erstellung einer vorläufigen, an den deutschen Arzneimittelmarkt angepassten Liste potenziell inadäquater Medikamente für ältere Menschen

Aus den unter a) und b) gewonnenen Daten wurde eine vorläufige PIM-Liste mit 131 Arzneistoffen aus 24 verschiedenen Arzneistoffklassen und zusätzlichen ausführlichen Informationen erstellt [eKasten 1, eTabelle 1]. Eine detaillierte Beschreibung der Abschnitte a) bis c) findet man im eKasten 2.

(d) Erstellung der finalen PRISCUS-Liste mittels Expertenbefragung (modifizierte Delphi-Methode)

In Anlehnung an die bisher veröffentlichten internationalen PIM-Listen wurde die deutsche PIM-Liste basierend auf einer Literaturrecherche und einer Expertenbefragung (modifizierte Delphi-Methode) [13, e14, e15] als Konsens entwickelt [eKasten 3].

Im Dezember 2008 startete die webbasierte, zwei Runden umfassende Delphi-Befragung mit der Kontaktierung von mehr als 50 deutschsprachigen Experten. Davon gaben 38 Experten aus acht verschiedenen Fachrichtungen (Geriatrie, Klinische Pharmakologie, Allgemeinmedizin, Innere Medizin, Schmerztherapie, Neurologie und Psychiatrie sowie Pharmazie) ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme. Die Identifizierung der Experten erfolgte mithilfe der Fachgesellschaften und der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. Weitere Teilnehmer konnten durch persönliche Ansprache ermittelt werden.

Zur Bewertung der potenziell unangemessenen Medikation nutzte die Expertengruppe eine 5-Punkte-Likert-Skala [e16]. Dabei konnte zwischen den Extremen "1: Arzneimittel, die sicher potenziell inadäquat für ältere Patienten sind" bis "5: Arzneimittel, die ein vergleichbares Risiko für ältere und jüngere Patienten darstellen" abgestuft werden. Als neutraler Punkt diente der Wert 3 (unentschiedene Bewertung). Darüber hinaus waren die Experten aufgefordert, für die jeweiligen Arzneistoffe Monitoringparameter (zum Beispiel Laborwertkontrollen) sowie Dosisanpassungen und (überwiegend) medikamentöse Alternativen vorzuschlagen. Ferner sollten sie Komorbiditäten benennen, bei denen ein erhöhtes Risiko für mögliche unerwünschte Ereignisse bei Anwendung des jeweiligen Arzneistoffs besteht.

Nach der ersten Befragungsrunde wurde für jeden Arzneistoff der Mittelwert der Likert-Skala und das dazugehörige 95%-Konfidenzintervall (95%-KI) berechnet. Arzneistoffe, deren Obergrenze des 95%-KI unter 3,0 lag, stuften die Autoren als PIM ein. Arzneistoffe, deren Untergrenze des 95%-KI mehr als 3,0 betrug, wurden mit einem vergleichbaren Risiko für jüngere und ältere Patienten eingeordnet. Nur Wirkstoffe, deren 95%-KI den Wert 3,0 umschloss, wurden in der zweiten Befragungsrunde nochmals durch die Experten beurteilt [7, 10]. Die Analyse der zweiten Befragungsrunde erfolgte nach demselben Prozedere. Arzneistoffe, deren 95%-KI den Wert 3,0 auch in der zweiten Runde umfasste, wurden als "nicht eindeutig beurteilt" charakterisiert. Einige Arzneistoffe wurden aufgrund der Expertenrückmeldungen in der zweiten Runde getrennt bewertet nach Dosierung, Indikation oder Freisetzungsart. Die Berechnungen erfolgten mithilfe des Statistik-Programms SPSS, Version 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Ergebnisse

An der ersten Befragungsrunde nahmen 25 von 38 Experten teil (65,8%), die zweite Runde wurde von 26 Fachleuten abgeschlossen. Ein Experte nahm nur an der ersten Runde teil, zwei weitere nur an der zweiten Runde. Von den 131 vorgeschlagenen Arzneistoffen haben die Experten in der ersten Befragungsrunde fünf Wirkstoffe getrennt nach Freisetzungsart bewertet. Schnell freisetzendes Nifedipin wurde beispielsweise eindeutig als "PIM" beurteilt im Gegensatz zu retardiertem Nifedipin, das der Gruppe "fragliche PIM" zugeordnet wurde. Somit ergaben sich 136 bewertete Arzneimittel nach der ersten Expertenrunde (siehe Grafik "Ablaufschema des Delphi-Verfahrens"). Für 17 Arzneimittel wurde das Risiko der Anwendung für jüngere und ältere Patienten als vergleichbar eingeschätzt, das heißt als "Nicht-PIM" beurteilt. 61 Arzneimittel bewerteten die Experten als potenziell inadäquat für ältere Patienten.

Für 58 Arzneimittel gaben die Experten keine eindeutige Bewertung ab – diese mussten daher in der zweiten Befragungsrunde nochmals beurteilt werden. Neun dieser Arzneistoffe sollten aufgrund der Expertenkommentare hinsichtlich ihrer Dosierung oder Indikation getrennt bewertet werden. Hinzu kamen zehn neue Vorschläge für Bewertungen. Somit standen insgesamt 77 Medikamente zur Beurteilung in der zweiten Runde an. Die Expertengruppe bewertete in der zweiten Befragungsrunde 21 der 77 Arzneimittel als potenziell ungeeignet. 47 Arzneistoffe konnten auch nach der zweiten Befragungsrunde nicht eindeutig durch die Experten eingeordnet werden [eTabelle 2]. Dazu zählte auch der Wirkstoff Prasugrel, der aufgrund der Herstellerempfehlung [e17] von den Autoren als PIM eingestuft wurde (siehe Grafik "Ablaufschema des Delphi-Verfahrens").

Nach zwei Befragungsrunden wurden insgesamt 83 Arzneimittel als potenziell unangemessen für ältere Menschen beurteilt [Tabelle S. 47, eTabelle 3]. Darunter befinden sich zwei Arzneistoffe, die nur in der schnellfreisetzenden Formulierung als PIM bezeichnet wurden (Nifedipin, Tolterodin), bei neun Arzneistoffen gelten Dosisobergrenzen. Die zahlreichen Freitexthinweise zu therapeutischen Alternativen und Monitoring aus der Literatur wurden durch die Experten kommentiert, ergänzt und konkretisiert. Sie sind in der finalen PRISCUS-Liste enthalten (https://www.priscus2-0.de).

Insgesamt befinden sich 64 Arzneimittel der PRISCUS-Liste auf mindestens einer der vier internationalen PIM-Listen [6 bis 9]. Von 19 Arzneimitteln die auf keiner der vier Listen direkt benannt wurden, sind zwölf in mindestens einem der Länder nicht im Handel [e18]. Sieben im deutschen Expertenkonsens als potenziell inadäquat bezeichnete Wirkstoffe sind jedoch in allen drei Ländern (USA, Kanada, Frankreich) der vier Listen auf dem Markt. 124 Arzneimittel sind, zum Teil nur bei bestimmten Begleiterkrankungen, von mindestens einer der vier internationalen Arbeitsgruppen als PIM bewertet worden, sie werden jedoch nicht auf der deutschen PRISCUS-Liste geführt. Davon befinden sich 70 Arzneimittel in Deutschland nicht im Handel. 37 der Wirkstoffe standen aus verschiedenen Gründen, wie etwa zu geringe Verordnungszahlen (Dosulepin) oder fehlende Evidenz (Cimetidin), nicht auf der vorläufigen PIM-Liste. 17 weitere potenzial inadäquate Arzneistoffe wurden von den Experten in sechs Fällen als geeignet und in elf Fällen nicht eindeutig beurteilt.

^* Nachdruck mit freundlicher Genehmigung aus: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(31–32): 543 – 51. Im Zuge der Veröffentlichung der PRISCUS 2.0 Liste wurden die im Text eingefügten Links zur Priscus-Hompage im September 2023 aktualisiert.