Mit ADAM10 gegen Beta-Amyloid

Beta-Amyloid kommt im Gehirn in den für Alzheimer typischen Plaques vor. Die Vorstufen der Plaques stehen in Verdacht, für das Absterben von Nervenzellen und damit für die Gedächtnisstörungen bei der Alzheimer-Erkrankung verantwortlich zu sein. Beta-Amyloid wird aus dem sogenannten Amyloid-Vorläuferprotein (APP) ausgeschnitten, indem verschiedene molekulare Scheren an dem Vorläuferprotein ansetzen und unterschiedlich große Stücke herausschneiden. Die Blockade dieser Scheren führt dazu, dass das Beta-Amyloid nicht mehr gebildet wird.

Die Forscher haben jetzt eine molekulare Schere gefunden, eine sogenannte Alpha-Sekretase, die das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) ohne die Bildung von Beta-Amyloid spaltet. Bisher kamen dafür drei verschiedene Scheren in Frage. Die Wissenschaftler konnten nun zeigen, dass alleine ADAM10 für die spezifische Spaltung verantwortlich ist. Dazu entwickelten sie hochspezifische Antikörper, die verschiedene Spaltprodukte des Vorläuferproteins in Hirnzellen von Mäusen und in menschlicher Zellkultur erkennen können. Mithilfe der RNA-Interferenz blockierten die Forscher jeweils eines der drei Gene, welche für die drei infrage kommenden ADAM-Scheren kodieren. Die Analyse der Spaltprodukte ergab, dass nur das ADAM10-Gen die Bildung der Beta-Amyloide verhindern kann. Die Ergebnisse konnten mithilfe der Massenspektrometrie bestätigt werden. Damit könnte ADAM10 zu einem wichtigen Zielmolekül für die Alzheimer-Therapie werden, so könnte eine Stimulierung von ADAM10 therapeutisch genutzt werden.

Die neuen Antikörper eröffnen aber auch neue Möglichkeiten für die Diagnose und Prävention der Erkrankung. So könnten sie als Marker dienen, um eine schwache ADAM10-Aktivität und damit ein mögliches erhöhtes Alzheimer-Risiko in der Rückenmarksflüssigkeit zu messen. hel

_{Quelle: Kuhn, P.-H., et al.: EMBO Journal, Online-Vorabpublikation, 
DOI:10.1038/emboj.2010.167}