Ethosuximid scheint die beste Wahl zu sein

Absencen im Kindesalter, die typischerweise zwischen vier und acht Jahren erstmals auftreten, sind bei Kindern das häufigste epileptische Syndrom. Bei den Betroffenen kommt es täglich mehrfach zu etwa 10 bis 20 Sekunden dauernden Abwesenheitszuständen mit Bewusstseinsverlust und Erinnerungslücken; Tätigkeiten und Gespräche werden abrupt unterbrochen. In Situationen, die ständige Aufmerksamkeit erfordern, beispielsweise im Straßenverkehr, beim Schwimmen oder Klettern, sind die betroffenen Kinder besonders gefährdet. Durch Absencen sind häufig auch die schulischen Leistungen beeinträchtigt.

Im Elektroenzephalogramm treten bei dieser Epilepsieform typische Anfallsmuster auf: Die epileptischen Entladungen zeigen sich als über beide Hemisphären gleichzeitige "Spitzen", die Repolarisation als "Wellen". Diese sogenannten Spike-and-Wave-Komplexe wechseln sich bei Absencen in einem typischen "3-pro-Sekunde"-Rhythmus (3 Hz) ab.

Bisher wurde nicht beweiskräftig untersucht, welche antikonvulsive Pharmakotherapie bei Absence-Epilepsie als Erstwahlmittel am besten geeignet ist. In der therapeutischen Praxis kommen als initiale Monotherapie Ethosuximid, Valproinsäure und Lamotrigin zum Einsatz. In einer von den US-amerikanischen National Institutes of Health finanzierten randomisierten Doppelblindstudie wurde nun die Wirksamkeit dieser drei am häufigsten bei Absencen eingesetzten Wirkstoffe bei zuvor unbehandelten Kindern verglichen. Außerdem wurden die Auswirkungen einer derartigen Behandlung auf Aufmerksamkeitsparameter untersucht.

Für diese Studie wurden 1188 Kinder zwischen 2,5 und 13 Jahren an 32 Studienorten in den USA auf Eignung gescreent. Das mediane Alter der Studienkohorte lag bei ca. sieben Jahren. Die teilnehmenden Kinder mussten folgende Einschlusskriterien erfüllen:

• Es musste eine nach der Klassifikation der International League Against Epilepsy neu diagnostizierte Absence-Epilepsie bei ansonsten normal entwickelten Kindern vorliegen.
• In einem einstündigen Elektroenzephalogramm mussten bilaterale, synchrone Spike-Wave-Komplexe (2,5 bis 5 Hz) mit mindestens einem Anfall mit einer Anfallsdauer von 
  ≥ 3 s auftreten.
• Die Kinder mussten mindestens 10 kg wiegen und ihr Body Mass Index musste sich unterhalb der 99. Perzentile befinden.
• Blut- und die Leberwerte mussten sich im normalen Bereich befinden.
• Bei Mädchen durfte die Regelblutung noch nicht eingesetzt haben.

Ausgeschlossen wurden Kinder, die

• vor der Randomisierung mehr als sieben Tage antikonvulsive Medikamente erhalten hatten,
• andere Anfallsformen mit Ausnahme von Fieberkrämpfen in der Vorgeschichte oder Hinweise auf juvenile Absence-Epilepsie (= etwas anderes Krankheitsbild als Absence-Epilepsie im Kindesalter, meist mit tonisch-klonischen Anfällen) hatten,
• allergische Hautreaktion auf ein Medikament in der Vorgeschichte aufwiesen,
• schwerwiegende psychiatrische oder andere schwerwiegende Erkrankungen in der Vorgeschichte aufwiesen.

Von den ursprünglich gescreenten Kindern erfüllten 735 die Einschlusskriterien nicht, 266 wollten nicht teilnehmen und 101 wurden aus anderen Gründen nicht eingeschlossen, so dass schließlich 453 Kinder randomisiert einer der folgenden Behandlungsgruppen zugeteilt wurden:

• Ethosuximid (n = 156), individuell aufdosiert bis zu einer Maximaldosis von 60 mg/kg Körpergewicht,
• Lamotrigin (n = 149), individuell aufdosiert bis zu einer Maximaldosis von 12 mg/kg Körpergewicht,
• Valproinsäure (n = 148), individuell aufdosiert bis zu einer Maximaldosis von 60 mg/kg Körpergewicht.

Die Dosis wurde schrittweise alle ein bis zwei Wochen erhöht bis Anfallsfreiheit erreicht war oder bis Nebenwirkungen eine weitere Dosiserhöhung verhinderten. Die vollständige Verblindung wurde entweder durch Double-Dummy-Verabreichung oder durch Verkapselung (over-encapsulation) gewährleistet. Vor Beginn der Therapie oder innerhalb der ersten sieben Tage nach Therapiebeginn wurde mit den Teilnehmern ein altersangepasster neuropsychologischer Test (Conners`s Continuous Performance Test) durchgeführt, wobei Aufmerksamkeit, verbale und nicht-verbale Intelligenz, Wortschatz, Erinnerungsvermögen, Lernfähigkeit, visuell-motorische Anpassungsfähigkeit, ausführende Fähigkeiten, Allgemeinwissen sowie Verhalten und Lebensqualität erfasst wurden. Dieser Test soll geeignet sein, verschiedene Aufmerksamkeitsprobleme zu ermitteln.

Alle vier Wochen wurde der Erfolg der Therapie überprüft. Wenn die Eltern dabei von relevanten Anfällen berichteten, wurde die schrittweise Dosiserhöhung fortgesetzt. Waren keine Anfälle mehr aufgetreten, wurden bis zu zwei fünfminütige Hyperventilationstests durchgeführt. Kam es darunter erneut zu Anfällen, wurde die schrittweise Dosiserhöhung fortgesetzt. Wurden dadurch aber keine Anfälle ausgelöst, wurde ein einstündiges Elektroenzephalogramm (EEG) aufgenommen. Wenn dabei Spike-Wave-Komplexe ≥ 3 Hz auftraten, wurde die schrittweise Dosiserhöhung fortgesetzt. Nur wenn dabei keine Spike-Wave-Komplexe auftraten, wurde die bis dahin erreichte Dosis beibehalten.

Nach 16 Wochen wurde der Anfallsstatus mittels Elternbericht, Hyperventilationstest und einstündigem EEG ermittelt. Traten zu diesem Zeitpunkt bei Kindern, die die höchste tolerierte Dosis erhielten, Anfälle auf, wurde dies als Therapieversagen gewertet. Traten zu diesem Zeitpunkt bei Kindern, die noch nicht die höchste tolerierte Dosis erhielten, Anfälle auf, wurde eine einzelne zusätzliche Dosiseskalation erlaubt und der Anfallsstatus in diesen Fällen vier Wochen später (20. Woche) noch einmal ermittelt.

Primärer Endpunkt war "kein Therapieversagen nach 16 bzw. 20 Wochen". Kriterien für Therapieversagen waren neben persistierenden Absence-Anfällen nach 16 bzw. 20 Wochen, ein generalisierter tonisch-klonischer Anfall innerhalb des Studienzeitraums, ausgeprägte Systemtoxizität der angewendeten Wirkstoffe, dosislimitierende Toxizität oder das Absetzen der Medikation.

Sekundärer Endpunkt bei Kindern ≥ 4 Jahren war das Auftreten von Aufmerksamkeitsproblemen. Dieser Endpunkt wurde als erreicht definiert, wenn der Konfidenzindex beim Conners‘ Continous Performance-Test (CPT) ≥ 0,60 war, d. h. es besteht eine 60%ige Wahrscheinlichkeit, dass das Kind an einer Aufmerksamkeitsstörung leidet.

Seltener Aufmerksamkeitsstörung unter Ethosuximid

Insgesamt erreichten 47% der Kinder den primären Endpunkt (kein Therapieversagen nach 16 bzw. 20 Wochen). Die zwei häufigsten Gründe für das Nicht-Erreichen des Endpunkts waren keine Anfallskontrolle und nicht-tolerierbare unerwünschte Wirkungen. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Behandlungsgruppen beim Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen.

Dabei wurde dieser Endpunkt von mehr Kindern der Ethosuximid- (53%) und der Valproinsäure-Gruppe (58%) als von Kindern der Lamotrigin-Gruppe (29%) erreicht 
(p < 0,001). Nach Altersstufen getrennt ausgewertet, ergab sich ein ähnliches Ergebnis. Während sich bei der Odds Ratio des primären Endpunkts zwischen der Valproinsäure- und der Ethosuximid-Gruppe kein signifikanter Unterschied ergab, war dies beim Vergleich Ethosuximid bzw. Valproinsäure mit Lamotrigin jeweils der Fall (siehe Tab.).

*CPT = Conners` Continuous Performance Test

Die signifikant geringere Wirksamkeit von Lamotrigin im Vergleich zu den anderen beiden Wirkstoffen zeigte sich dabei im Zeitverlauf erstmals nach 16 Wochen.

Konfidenzindex-Ergebnisse des Conners‘ Continuous Performance Test konnten für 316 Kinder ermittelt werden, d. h. 30% der ursprünglich randomisierten Kinder gingen nicht in die Analyse dieses Endpunkts ein. Mehr Kinder in der Valproinsäure-Gruppe (49%) als in der Ethosuximid-Gruppe (33%) und Lamotrigin-Gruppe (24%) hatten dabei einen CPT-Konfidenzindex ≥ 0,06 (siehe Tab.). Auch nach Adjustierung auf Unterschiede beim Testergebnis vor Studienbeginn, waren die Ergebnisse der Kinder in der Valproinsäure-Gruppe nach Testung nach 16 bzw. 20 Wochen signifikant schlechter als die der Kinder in der Lamotrigin- und der Ethosuximid-Gruppe. Zwischen der Lamotrigin- und der Ethosuximid-Gruppe ergab sich kein signifikanter Unterschied. Innerhalb der Behandlungsgruppen gab es zwischen anfallsfreien Kindern und Kindern, die keine Anfallsfreiheit erreichten, keine signifikanten Unterschiede bei den Aufmerksamkeits-Testergebnissen. Dieses Ergebnis legt nahe, dass Aufmerksamkeitsprobleme unabhängig von den Anfällen zur Symptomatik dieses Krankheitsbildes gehören könnten. Allerdings muss bei der Interpretation der Ergebnisse des sekundären Endpunkts bedacht werden, dass 30% der ursprünglich randomisierten Kinder nicht in die Analyse miteinbezogen werden konnten, so dass die Strukturgleichheit der Behandlungsgruppen infrage gestellt ist. Deshalb ist es schwierig zu entscheiden, ob die in dieser Studie gefundenen Ergebnisse der Aufmerksamkeitstestung belastbare Daten für eine Therapieentscheidung liefern.

Fazit

Durch den Vergleich von Ethosuximid, Valproinsäure und Lamotrigin in einer qualitativ hochwertigen klinischen Studie mit Kindern wurde eine Evidenzlücke geschlossen. Zudem ist eine Studie mit Kindern in dieser Größenordnung eine große Herausforderung. Wenn unter der Therapie Anfälle oder Nebenwirkungen auftreten, ist es im Rahmen einer Studie extrem schwierig, die Eltern davon zu überzeugen, dass die Therapie für ihr Kind die richtige ist, ohne dass bekannt ist, mit welchem Wirkstoff das Kind behandelt wird. Bestürzend ist allerdings die Tatsache, dass auch unter der besten Therapie 42% der behandelten Kinder nach vier bis fünf Monaten immer noch Anfälle hatten.

Ein Nachteil der Studie ist die kurze Dauer von nur vier bis fünf Monaten. Da die Studie nicht darauf angelegt war, Langzeiteffekte zu ermitteln, kann das Ergebnis dieser Studie nicht ohne Weiteres auf die bei Epilepsie notwendige langfristige Therapie übertragen werden.

Außerdem ist noch Folgendes anzumerken: Ethosuximid scheint zwar von den drei untersuchten Wirkstoffen für die ersten 16 bis 20 Wochen nach Therapiebeginn die beste Kombination aus Anfallskontrolle ohne nicht-tolerierbare Nebenwirkungen und Besserung der Aufmerksamkeit aufzuweisen. Allerdings wirkt Ethosuximid nur bei Absencen, nicht bei tonisch-klonischen Anfällen. Nach heutiger Vorstellung entstehen Absencen durch primäre Fehlfunktion von thalamo-kortikalen Neuronen. Zu diesem pathophysiologischen Mechanismus passt, dass Ethosuximid spezifisch die T-Typ-Ca²⁺-Ströme in thalamo-kortikalen Neuronen vermindert und zwar umso mehr, je höher das Ruhemembranpotenzial ist und je besser aktivierbar deshalb die T-Kanäle sind. Es gibt Hinweise, dass auch Valproinsäure bei Absencen zum Teil über diesen Mechanismus wirkt. Daneben hat Valproinsäure aber noch andere Wirkorte (insbesondere Na⁺-Kanäle) und ist deshalb auch bei anderen primär generalisierten Anfallsformen wirksam.

Da eine Abgrenzung von reinen Absencen und Epilepsie-Formen mit tonisch-klonischen Anfällen oft schwierig ist und zudem im Verlauf einer Absence-Epilepsie mit zunehmendem Alter das Risiko für tonisch-klonische Krämpfe zunimmt, ist die Entscheidung zwischen Valproinsäure und Ethosuximid als Erstwahlmittel bei kindlichen Absencen in der Praxis sicher nicht einfach. Die Entscheidung für einen dieser beiden Wirkstoffe sollte daher individuell erfolgen und dabei auch andere Aspekte wie beispielsweise das erhöhte teratogene Risiko von Valproinsäure (bei Mädchen) berücksichtigt werden.

_{Quellen Glauser TA et al.: Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy. N Engl J Med (2010) 362; 9: 790 – 799. Vining EPG. Ethosuximide in childhood absence epilepsy – older and better. N Engl J Med (2010) 362; 9: 843 – 845.}

Apothekerin Dr. Birgit Schindler