Von Beginn an gut ernährt bei Phenylketonurie

Im Jahr 1934 wurde die angeborene Stoffwechselerkrankung Phenylketonurie (PKU) von I. Fölling entdeckt und als Ursache schwerer mentaler und psychomotorischer Retardierung identifiziert. Damit wurde erstmals bewiesen, dass nicht die Behinderung selbst angeboren ist, sondern durch einen Stoffwechseldefekt verursacht wird. Heute gilt die Phenylketonurie als besterforschte Enzymopathie.

Häufigkeit und Einteilung der Phenylketonurie

In den meisten Bevölkerungen kommen Neugeborene mit Phenylketonurie mit einer Wahrscheinlichkeit von 1:8000 auf die Welt. Allerdings können regionale und ethnische Unterschiede beobachtet werden. So liegt das Risiko für das Auftreten einer Phenylketonurie in der Türkei bei 1:2600, in Deutschland bei 1:8000 und in Finnland lediglich bei 1:200.000.

Die klassische Phenylketonurie gehört wie die milde Form der Phenylketonurie und die Non- Phenylketonurie-Hyperphenylalaninämie zur Gruppe der autosomal-rezessiven Hyperphenylalaninämien. Diese unterscheiden sich nach den Phenylalaninblutspiegeln unter freier Kost mit nicht beschränkter Eiweißzufuhr, wobei die klassische Phenylketonurie mit 20 mg/dl den höchsten Blutspiegel aufweist.

Ursache ist ein Enzymdefekt

Bei Vorliegen der Erkrankung ist die Aktivität des nahezu nur in der Leber synthetisierten Enzyms Phenylalaninhydroxylase vermindert. Dadurch ist die Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin gestört. Tyrosin wird für die Betroffenen damit essenziell.

Phenylalanin wird aufgrund des Enzymdefekts nicht über den üblichen Abbauweg Tyrosin – Homogentisinsäure – Fumarat + Acetoacetat abgebaut. Stattdessen tritt die Phenylalanin-Transaminase in Aktion und es entsteht unter anderem Phenylpyruvat, das teilweise mit dem Harn ausgeschieden wird.

Je nach Genotyp, der der Erkrankung zugrunde liegt, bestehen unterschiedliche Restaktivitäten des Enzyms, so dass der Phenylalaninblutspiegel unterschiedlich stark bei freier Kost mit nicht beschränkter Eiweißzufuhr ansteigt. Daneben kann auch die verminderte Aktivität des Cofaktors des Enzyms Tetrahydrobiopterin (BH₄) zu einer Hyperphenylanalinämie führen, die aber eine gesonderte Therapie erfordert [2].

Phenylalanin schädigt das ZNS

Die erhöhten Blutspiegel führen zu einer erhöhten Phenylalaninkonzentration im Zentralnervensystem (ZNS). Dabei wirkt die Aminosäure neurotoxisch. In den ersten Lebensmonaten bewirkt sie eine progrediente, teilweise irreversible zentrale Nervenzellschädigung [3]. Zunächst zeigen Neugeborene mit Phenylketonurie zwar keinerlei klinische Auffälligkeiten, etwa ab dem dritten Lebensmonat wird bei hohen Phenylalaninspiegeln jedoch ein Zurückbleiben der psychomotorischen Entwicklung erkennbar. Wird die Phenylketonurie nicht behandelt, liegt bei etwa 50% der Patienten der Intelligenzquotient (IQ) bei < 35, bei der anderen Hälfte bei < 50. Nur wenige Ausnahmen erreichen einen IQ von 70 oder mehr. Weiterhin entwickelt sich ein unspezifisches neurologisches Krankheitsbild mit muskulärer Hypertonie, Hyperreflexie der tiefen Sehnenreflexe, Diplegie, Athetosen und Hyperaktivität. Zudem können häufig aggressive, autistische und psychotische Verhaltensstörungen beobachtet werden. Bei Säuglingen und Kindern sind Ekzeme häufig. Durch die hohen Phenylalaninblutspiegel entsteht außerdem Phenylessigsäure, die mit dem Urin oder Schweiß ausgeschieden wird und einen muffigen Geruch verursacht [4]. Auch haben nicht behandelte Kinder mit Phenylketonurie in der Regel eine hypopigmentierte Haut und blonde Haare. Werden Betroffene bereits frühzeitig mit einer Phenylalanin-armen Ernährung behandelt, entwickeln sich die Kinder altersentsprechend [3].

Neugeborene werden gescreent

1961 wurde erstmals bei rund 400.000 Neugeborenen in den USA nach einer von Robert Guthrie entwickelten Methode ein Screening auf Phenylketonurie durchgeführt. Die Maßnahme setzte sich rasch durch. Auch in Deutschland wird seit den 1960er Jahren flächendeckend gescreent [2]. Das Neugeborenen-Screening hat eine hohe Relevanz, da durch eine frühzeitig einsetzende Therapie neurologische Störungen vermeidbar sind [5]. Da der Test nach Guthrie erst ab dem fünften Lebenstag sichere Ergebnisse liefert, Neugeborene mittlerweile häufig aber schon in den ersten drei Lebenstagen aus dem Krankenhaus entlassen werden, ist die ursprüngliche Methode nicht mehr spezifisch und sensitiv genug. Mittlerweile wird daher die Tandem-Massenspektrometrie (TMS) für das Neugeborenen-Screening vorgeschrieben. Mit diesem Verfahren kann bereits am ersten Lebenstag auch ohne Nahrungsaufnahme die Phenylketonurie sicher diagnostiziert werden. Gleichzeitig können mit der TMS auch andere Störungen im Stoffwechsel entdeckt werden, daher findet das Screening in der Regel am dritten Lebenstag statt. Der normale Blutspiegel an Phenylalanin beträgt 1 bis 2 mg/dl, bei einer ausgeprägten Phenylketonurie kann er bis über 30 mg/dl liegen (Tab. 1). Eine pränatale Diagnose in Amnionzellen ist nicht möglich, da die Phenylalaninhydroxylase nicht messbar ist. Molekulargenetische Untersuchungen können jedoch eine Diagnose bereits in der Frühschwangerschaft ermöglichen. Allerdings ist eine pränatale Diagnose aufgrund der guten Behandlungsmöglichkeiten in Deutschland nicht indiziert [6].

Phenylalanin zunächst verboten

1954 konnten H. Bickel und Mitarbeiter erstmals zeigen, dass sich mittels einer streng phenylalaninarmen Diät die Situation von Phenylketonurie-Patienten dramatisch verbesserte [2].

Heute wird im Falle eines positiven Screening-Ergebnisses wie folgt vorgegangen:

• Zu den ersten Schritten gehört der BH4-Test, um Störungen des Koenzymsystems ausschließen zu können.
• Die Ernährung wird auf ein phenylalaninfreies Milchersatzpräparat umgestellt, bis die Serumkonzentration unter 8 mg/dl abgefallen ist.
• Die Serumkonzentration sollte schließlich auf 2 bis 4 mg/dl durch eine reduzierte Phenylalanin-Zufuhr eingestellt werden. Mittels einer berechneten Mischung aus einer adaptierten Säuglingsmilch und einem phenylalaninfreien Proteinersatzpräparat lässt sich dieses Therapieziel erreichen. Im Kasten "Berechnung einer phenylalaninkontrollierten Diät" ist beschrieben, wie eine phenylalaninkontrollierte Diät berechnet wird [5].

Stillen ist trotzdem möglich

Erst in den letzten Jahren wurde erkannt, dass Säuglinge mit Phenylketonurie gestillt werden können. Im Vergleich zu Kuhmilch ist Muttermilch wesentlich ärmer an Phenylalanin (3000 µmol/l vs. 10.000 µmol/l). Bevor das Kind gestillt wird, sollte es mit 30 bis 50 ml eines phenylalaninfreien Milchersatzgemisches vorgefüttert werden. Anschließend kann das Kind ad libitum an der Brust trinken. Nachts kann man auf das Vorfüttern verzichten. Die Trinkmenge an der Brust wird tagsüber somit durch die Menge des Milchersatzgemisches gesteuert, mit dem man vorfüttert. Seine Dosierung richtet sich nach der Höhe der Serumphenylalaninkonzentration. Sie sollte im Säuglingsalter wöchentlich kontrolliert werden [5]. Da Phenylalanin eine essenzielle Aminosäure ist, darf sie auch bei Kindern mit Phenylketonurie zudem nicht vollständig in der Nahrung fehlen. Im Säuglingsalter benötigen Kinder 30 bis 50 mg/kg/d. Diese Menge kann durch Stillen oder eine andere Milchnahrung gewährleistet werden. Wird die Aminosäure unterdosiert, kann dies zu erheblichen Mangelschäden führen (Tab. 2) [6].

Ernährungsregime bei Klein- und Schulkindern

Auch im Kleinkind- und Schulalter muss eine phenylalaninkontrollierte Diät umgesetzt werden. Dabei ist es wichtig, den Phenylalaningehalt einzelner Lebensmittel zu kennen [5].

Das Realisieren einer phenylalaninarmen Diät erweist sich dabei als äußerst schwierig, da die Aminosäure zu etwa 5% in allen pflanzlichen und tierischen Proteinen enthalten ist. Mithilfe von speziellen Lebensmitteltabellen können eiweißhaltige Lebensmittel wie Brot, Kartoffeln, Obst und Gemüse berechnet werden [7].

Eiweißarme Lebensmittel wie Stärke aus Weizen, Reis und Mais, Pflanzenöle, milchfreie Margarine, Zucker, Obstsäfte, Bienenhonig etc. bilden die Basis in der Phenylketonurie-Diät. Zu den nicht erlaubten Lebensmitteln gehören Fleisch und Wurstwaren, Milch und Milchprodukte, Eier und Hülsenfrüchte. [5]. Des Weiteren müssen Phenylketonurie-Patienten bzw. deren Eltern auf den Süßstoff Aspartam, der in einigen Fertigprodukten vorkommt achten, da Phenylalanin darin enthalten ist. Daher muss bei Verwendung des Süßstoffes auch der Warnhinweis "enthält eine Phenylalaninquelle" angebracht werden [8].

Neben der Einhaltung der Lebensmittelvorschriften ist ein phenylalaninfreies Ersatzpräparat einzunehmen [5]. Dabei handelt es sich um spezielle Trinknahrungen, die eine phenylalaninfreie Aminosäuremischung oder phenylalaninfreies Caseinhydrolysat, Maltodextrin, Stärke sowie Vitamine und Mineralstoffe enthalten [8] und Mangelzustände an diesen Nährstoffen verhindern sollen. Die Mischungen sind in der Regel auf fünf Einzeldosen verteilt über den Tag einzunehmen. Aufgrund des unangenehmen Geschmacks schlucken manche Patienten allerdings gelegentlich die gesamte Tagesmenge auf einmal. Dies kann dann zur Folge haben, dass Aminosäureimbalancen auftreten [5].

Die komplexe Phenylketonurie-Diät bedarf einer ständigen Anpassung, da sich die Bedürfnisse und Ernährungsgewohnheiten der Kinder im Wachstum ständig ändern. Daher muss der Diätplan mit Angabe der täglichen Phenylalaninvorlage ständig aktualisiert und schriftlich festgehalten werden. Eltern müssen daher zwingend in die Therapie eingebunden werden. Dazu zählen die Unterrichtung bezüglich der Zubereitung der Diät und ggf. auch regelmäßige Schulungen. Die Diät selbst wird durch regelmäßige Kontrollen des Phenylalaninblutspiegels (etwa alle zwei bis vier Wochen) überwacht. Neben Ärzten mit der notwendigen Erfahrung in der Behandlung angeborener Stoffwechselkrankheiten, sollten auch Diätassistenten und Psychologen Phenylketonurie-Patienten langfristig betreuen [4].

Probleme bei der Diätführung

Wie bereits beschrieben, haben die Ersatzpräparate oft einen unangenehmen Geruch oder Geschmack. Kinder, die an die strenge Diätführung gewöhnt sind, weisen eine entsprechende geschmackliche Prägung auf. Oft wird die Diät jedoch abgelehnt, wenn durch häufigere Diätfehler eine geschmackliche Umorientierung erfahren wird.

Bei fieberhaften Erkrankungen muss bis zur Heilung die Zufuhr mit der Aminosäure reduziert werden. Grund dafür ist der kataboliebedingte Proteinabbau, der zu einer steigenden Phenylalaninkonzentration im Serum führt [5].

Dauer der Diät und Prognose

Während die diätetische Therapie bei Phenylketonurie allgemein anerkannt ist, herrscht bis heute Uneinigkeit darüber, wie lange und wie streng diätetisch die Erkrankung behandelt werden sollte. Da immer noch Unsicherheit besteht, wie sich erhöhte Phenylalaninspiegel über einen längeren Zeitraum im Erwachsenenalter auswirken, wird in der Regel eine dauerhafte phenylalaninarme Diät empfohlen [2] (siehe Kasten "Empfehlungen"). Ab dem Jugendalter ist dies jedoch nur unter größten Schwierigkeiten umzusetzen. Gerade für das Berufsleben muss eine praktikable Ernährungsform gefunden werden [5]. Die konsequente diätetische Behandlung sollte bis zur Vollendung des 12. Lebensjahrs auf jeden Fall eingehalten werden [4]. Danach wird empfohlen, sich an einer möglichst streng vegetarischen Ernährung zu orientieren. Akzeptiert werden Phenylalaninkonzentrationen von 15 bis 20 mg/dl. Bei einer Beanspruchung der schulischen oder beruflichen Leistung sollten Phenylketonurie-Patienten außerdem eine strikte Diät einhalten, da sich ein erhöhter Serumspiegel in Form von Konzentrationsstörungen und Unruhe äußert [5].

Insgesamt entwickeln sich Patienten, die seit den ersten zwei Lebensmonaten therapiert werden und deren Blutspiegel im gewünschten Bereich stabil gehalten werden können, geistig normal [4].

Folgen einer ungenügenden Phenylalaninzufuhr

Phenylalanin darf nicht vollkommen aus der Nahrung eliminiert werden! Wird Phenylalanin nur in ungenügenden Mengen mit der Nahrung aufgenommen, führt dies zur Proteinkatabolie mit Freisetzung von endogenem Phenylalanin, so dass die Serumkonzentrationen ansteigen. In diesem Fall kann es zu Gedeihstörung, Hautausschlag, megaloblastärer Anämie, Durchfall, osteolytischen Veränderungen des Skeletts und zu Krampfanfällen kommen. Wird die Phenylalaninzufuhr gesteigert, sind diese Veränderungen jedoch reversibel [5].

Gefahr von Nährstoffmängeln

Auch auf andere Nährstoffe muss bei einer Phenylketonurie geachtet werden. So weisen Phenylketonurie-Patienten häufig einen Eisenmangel auf, da sie auf tierische Lebensmittel wie Fleisch und Wurst verzichten müssen. Zudem ist der Carnitinspiegel wegen der geringeren Eisenverfügbarkeit und der mangelnden Zufuhr durch Fleischnahrung grenzwertig.

Des Weiteren haben Untersuchungen gezeigt, dass etwa jeder dritte PhenylketonuriePatient über zu geringe Selenbestände verfügt. Oft sind das Konzentrationsvermögen und die Aufmerksamkeitsspanne von Betroffenen herabgesetzt. Daher erscheint eine Anreicherung der Nahrung mit den Aminosäuren Tyrosin und Tryptophan sinnvoll. Da freies Tyrosin nur schwer löslich und seine Bioverfügbarkeit limitiert ist, ist die Applikation des besser löslichen N-Acetyltyrosin zu erwägen [5].

Finanzielle Belastung durch Phenylketonurie

Phenylketonurie-Patienten und ihre Familien sind durch die diätetischen Maßnahmen von finanziellen Mehrkosten betroffen. Zwar werden die Kosten für synthetische Aminosäuremischungen von den Krankenkassen übernommen, doch trifft dies nicht für eiweißarme Speziallebensmittel zu. Dazu gehören beispielsweise Mehl, Brot, Gebäck, Teigwaren und Reisersatz. Da diese in Lebensmittelgeschäften bzw. Supermärkten nicht erhältlich sind, müssen sie direkt über die Hersteller oder Spezialgeschäfte, etwa Apotheken, bezogen werden, Oft kosten diese Lebensmittel das 3- bis 10-Fache handelsüblicher Produkte. So hat eine Untersuchung ermittelt, dass die Umsetzung einer phenylalaninarmen Ernährung im Vergleich zu gesunden Kindern und Jugendlichen je nach Alter mit Mehrkosten zwischen 30 und 70 Euro/Monat verbunden ist. Bei Schwangeren steigen diese Kosten auf bis zu 90 Euro/ Monat an [11].