Hörschäden durch Analgetika: ein neues Problem?

Tab. 2: Altersabhängiges Risiko einer möglichen Gehörschädigung durch Analgetika

Stellungnahme der Firma Bayer Vital

In der Publikation von Curhan et al. wird ein Zusammenhang zwischen selbst-berichtetem Hörverlust und der regelmäßigen Einnahme von NSAIDs, ASS und Paracetamol (definiert als > 2x/Woche über bis zu mehr als 8 Jahre) bei Männern vermutet.

Das ototoxische Potenzial von hochdosierten Salicylaten ist, wie auch die Autoren betonen, seit weit mehr als 100 Jahren bekannt. Das Auftreten entsprechender Nebenwirkungen wie Hörverlust oder Tinnitus ist dosisabhängig und tritt überwiegend bei Dosierungen von über 3 g oder bei Überdosierung mit Acetylsalicylsäure auf. Die Nebenwirkungen sind vollständig reversibel innerhalb weniger Tage nach Absetzen. Folgerichtig sind in den Fachinformationen Acetylsalicylsäure-haltiger Präparate ototoxische Effekte als Symptome einer mäßigen Intoxikation aufgeführt.

Die wesentlichen Limitationen dieser Beobachtungsstudie, die z. T. auch von den Autoren diskutiert werden, sind die Folgenden:

• Die Untersuchung eines möglichen Hörverlustes war nicht das ursprüngliche Ziel der Health Professionals Study, sondern die Inzidenz von schwerwiegenden Erkrankungen wie z. B. Krebs oder kardiovaskulären Erkrankungen bei Männern im Zusammenhang mit Ernährungsfaktoren.
• Es werden keine Angaben zur Höhe der Dosierung gemacht: weder die eingenommene Tagesdosis noch die Anzahl der Einnahmetage pro Woche ist bekannt.
• Es finden sich keine Aussagen zum Verwendungsanlass der Analgetika. Da in den USA in den 80er und 90er Jahren ASS zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen noch in hohen Dosierungen (> 3 g/Tag) üblich war, könnten durchaus hohe Tagesdosierungen über längere Zeiträume verabreicht worden sein.
• Das Vorliegen des Hörverlustes wurde durch die Teilnehmer selbst berichtet. Teilnehmer, die keine Angaben machten, wurden der Gruppe "ohne Hörverlust" zugeordnet. Hierdurch kann es zu einem Bias kommen.
• Die Befragung erfolgte alle zwei Jahre. Hier muss mit einem erheblichen "Recall-Bias" bzgl. der Art und Häufigkeit der verwendeten Analgetika gerechnet werden.

Acetylsalicylsäure, NSAIDs und Paracetamol sind für die Behandlung von akuten leichten bis mäßig starken Schmerzen und Fieber zugelassen. In den Packungsbeilagen wird für die Selbstmedikation eine kurze Behandlungsdauer von drei Tagen empfohlen. Die Daten aus apothekenbasierten nicht-interventionellen Studien zeigen, dass in der Alltagsrealität bei akuten Schmerzen im Mittel lediglich 2,2 Tabletten à 500 mg Acetylsalicylsäure und eine Gesamtdosis von 4,6 Tabletten eingenommen werden; eine einmalige Einnahme wird sogar von ca. 40% der Patienten angegeben. In der vorliegenden Studie geht es dagegen um die regelmäßige Verwendung von Analgetika über einen Zeitraum von bis zu mehr als 8 Jahren. Eine Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die Situation in der Selbstmedikation bei akuten Schmerzen und Fieber ist nicht möglich.

Potenzielle Hörverluste bei der Dauermedikation mit niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure in der kardio-/zerebrovaskulären Prävention werden weder von den Autoren in Betracht gezogen noch gibt es eine pharmakologische Rationale oder Hinweise aus klinischen Studien.

Kommentar

Im Jahre 1995 erregte ein Artikel von Gary Taubes in Science mit dem Titel "Epidemiology faces its limits" viel Interesse. Taubes und andere führende amerikanische Epidemiologen und Biometriker warnten davor, die wachsenden Datenbanken dazu zu verwenden, nach Korrelationen zwischen z. B. Erkrankungen und Umwelteinflüssen zu suchen. Allein aufgrund der riesigen Datenmengen seien geringe, aber signifikante Assoziationen nicht die Ausnahme, sondern ein häufiges Phänomen, das allerdings wenig beweist: "If you see a 10-fold relative risk and it’s replicated and it’s a good study with biological backup, like we have with cigarettes and lung cancer, you can draw a strong interference. [...] If it is a 1.5 relative risk, and it’s only one study [...] , you scratch your chin and say maybe.”

Taubes und seine Kollegen stellten fest, dass erst eine Verdoppelung des Risikos in Zusammenhang mit Umwelt- oder Medikamenteneinfluss ernst zu nehmen und weiter zu verfolgen sei.

Nunmehr berichten Curhan et al. im American Journal of Medicine darüber, dass der regelmäßige Gebrauch von Acetylsalicylsäure (ASS), traditionellen Cyclooxgenasehemmern (tNSAR), wie Ibuprofen und Diclofenac, genauso wie Paracetamol bei älteren Männern mit einem um etwa 20% erhöhten Risiko eines Gehörverlustes einhergehe. Diese Aussage basiert auf der Analyse von über 300.000-Mann-Jahren (ältere Männer) der "Health Professionals Follow-Up Study".

Der beobachtete Zusammenhang zwischen Schmerzmitteleinnahme und Hörverlust ist besonders gering bei langfristiger, regelmäßiger Einnahme von ASS, etwas größer bei der Verwendung von Paracetamol und noch eine Spur ausgeprägter, wenn tNSAR verwendet werden.

Zunächst einmal lässt sich feststellen, dass in der Tat die langfristige Hemmung der Prostaglandinproduktion – und das tun alle genannten Wirkstoffe - grundsätzlich mit Funktionsveränderungen vieler Organe einhergehen kann. Bekannt und gut dokumentiert sind die Effekte aller drei Wirkstoffgruppen auf die Nierenfunktion und den Blutdruck. Naturgemäß könnte auch eine altersbedingte Reduktion des Hörvermögens durch Cyclooxygenasehemmung - die, wie wir heute wissen, im ähnlichen Umfang auch durch Paracetamol erfolgt – begünstigt werden. Andererseits ist der Effekt, wenn wir Taubes’ Kriterien anlegen, marginal und nichtssagend. Der Befund kann bestenfalls zu der Theorie führen, Cyclooxygenasehemmung im Gehörbereich sei negativ. Handlungsanweisungen resultieren daraus meines Erachtens nicht, zumal eine Reihe sogenannter "Confounder" nicht ausgeschlossen wurden. Zwar konnten Lebensalter, Körpergewicht, Alkoholkonsum, Vitaminmangel, Nicotinusus, Mangel an Bewegung, vorbestehende Herz-Kreislauf-Krankheiten, Anwendung von Furosemid und erhöhte Lipidwerte als wesentliche Kofaktoren berücksichtigt werden. Unklar bleibt aber, warum die Schmerzmittel eingenommen wurden. Menschen, die chronisch oder rezidivierend unter z. B. Kopfschmerzen leiden, sind anders und können daher nicht ohne Weiteres mit solchen, die selten oder nie an Schmerzen leiden, verglichen werden. Schließlich bleibt offen, ob der relativ geringe Effekt der Acetylsalicylsäure darauf beruht, dass nicht analgetische, sondern nur kardioprotektive Dosen verwendet wurden. Sie hemmen bekanntlich nur die Thromboxanbildung der Blutplättchen, nicht aber die Produktion der vasodilatorischen Prostaglandine.

Fazit: Wieder einmal wird über eine Korrelation berichtet, die niemanden interessierte, handelte es sich nicht um Schmerzmittel. Für denjenigen/diejenige, der gelegentlich ein Schmerzmittel, z. B. gegen Kopfschmerzen, einnimmt, besteht kein erhöhtes Risiko, durch Schmerzmittel verursachte Gehörschäden zu erleben. Aber auch der-/diejenige, der/die regelmäßig Ibuprofen, Diclofenac oder Paracetamol einnimmt, um z. B. trotz Gelenkbeschwerden arbeitsfähig zu bleiben, sollte sich nicht zu sehr um sein/ihr Hörvermögen sorgen, sondern sich bemühen, diese relativ harmlosen Mittel in entsprechend niedriger Dosierung nur bei Bedarf einzunehmen, um damit alle Risiken, auch das eines möglichen Hörschadens, gering zu halten.

Kommentar

Es ist der Verdienst der Autoren, auf ein mögliches Problem in der Schmerzbehandlung aufmerksam gemacht zu haben. Sie haben Berechnungen vorgelegt, nach denen die regelmäßige Einnahme von Analgetika Hörschäden hervorrufen kann. Die Erhebung der Daten weist allerdings eine gravierende Schwäche auf: Die Daten zu den Hörstörungen wurden retrospektiv, das erste Mal 2004, erhoben. Hier kommt also eine sehr subjektive Komponente ins Spiel. Die entscheidende Frage ist, welche Bedeutung die errechneten "Hazard ratios" für den Alltag haben, oder anders ausgedrückt, wie groß ist die Chance für mich als Patient, wenn ich wegen meiner Schmerzen Acetylsalicylsäure, NSAIDs oder Paracetamol einnehme, dadurch eine Schädigung meiner Hörfähigkeit zu erleiden?

Was bedeutet HR = 1.99 ?

Der Hazardratio, nach Einnahme von Paracetamol einen Gehörschaden zu erleiden, wird mit 1.99 angegeben und im Text als 99%. Daraus darf man keinesfalls folgern, dass man mit einer Wahrscheinlichkeit von 99% einen Gehörschaden nach Einnahme von Paracetamol erleidet. Die Daten besagen vielmehr, dass die Chance, einen Gehörschaden zu erleiden, doppelt so hoch ist im Vergleich zu den Menschen, die keine Analgetika einnehmen. Leider ist aus der Arbeit nicht ersichtlich oder kann nur mühsam herausgerechnet werden, wie hoch das Risiko einer Hörverschlechterung bei Personen ist, die keine regelmäßige Einnahme von Analgetika berichteten. Bei der hier analysierten Gruppe lässt sich insgesamt eine Inzidenz von 2 Fällen pro 200 Personenjahre errechnen; einer davon wäre auch ohne Analgetika, ein weiterer durch die regelmäßige Anwendung von Paracetamol zu erklären. Es ist schwierig, diese Zahlen mit anderen publizierten Daten zu vergleichen. Die Ermittlung des relativen Risikos steht und fällt mit dem Grundrisiko einer Höreinbuße. In der auch von Curhan et al. zitierten Studie von Cruickshanks et al. (2003) wurde eine 5-Jahres-Inzidenz von 21% ermittelt, betroffen wären also 8 Personen in 200 Personenjahren, ohne Berücksichtigung von Risikofaktoren wie der Einnahme bestimmter Medikamente. Bei dieser Streubreite erscheint es wagemutig, Risikosteigerungen zu quantifizieren oder sogar Unterscheidungen zwischen verschiedenen gleichermaßen unsicheren Risikozahlen zu machen. Zwar haben die Autoren viele mögliche Störfaktoren (confounding factors) ausgeschlossen, aber wenn sie nur einen nicht erkannt haben, wird die Aussage ihrer Arbeit hinfällig.

Beachtenswert ist, dass das von Curhan et al. dargestellte Risiko einer Analgetikaeinnahme in der Hauptsache Personen unter 60 Jahren betrifft; in der Altersgruppe darüber war es wesentlich geringer oder fehlte gänzlich. Das bedeutet sicher nicht, dass eine solche Wirkung nicht mehr existiert; sie geht allerdings in der Fülle weiterer Faktoren unter und verdient keine besondere Aufmerksamkeit mehr.

Angaben zu Dosierung und Reversibilität fehlen

Wir erfahren auch nichts über die Dosierungen der eingenommenen Analgetika und auch nicht, ob diese Schäden reversibel waren. Besondere Berücksichtigung sollte auch finden, dass in den USA Paracetamol und Acetylsalicylsäure (seltener Ibuprofen und andere freiverkäufliche NSAIDs wie Naproxen) mit einem verhältnismäßig hohen Gehalt Bestandteil von vielen Kombinationspräparaten sind, besonders zur Behandlung von Erkältungen und grippalen Infekten. Für den Verbraucher ist dabei nicht unbedingt ersichtlich, welche Wirkstoffe er nun einnimmt [Kaufmann DW et al. 2002]. In der Studie werden solche zusätzlichen Einnahmen nicht ausreichend berücksichtigt. Angesichts des hohen Verbrauchs solcher Erkältungspräparate, oft in gefälliger Saftform, ist eine klare Differenzierung zwischen Paracetamol, Ibuprofen und Acetylsalicylsäure nicht eindeutig möglich.

Das bessere Abschneiden von Acetylsalicylsäure in der Gruppe mit einem Lebensalter unter 50 Jahren darf in keinem Fall überbewertet werden, da die Konfidenzintervalle eine erhebliche Brandbreite aufzeigen. Eine weitere Einschränkung ergibt sich aus dem Umstand, dass die Acetylsalicylsäure-Gruppe auch die Anwendung zur Prophylaxe der KHK umfasst. Wie von den Autoren selber angeführt, nehmen fast 60% der älteren Männer in den USA Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe ein. Die Dosierungen sind sehr unterschiedlich: 100 mg zur Prophylaxe der KHK und Einzeldosen zwischen 300 und 900 mg (maximal 4 g pro Tag) in der Analgesie. Man darf annehmen, dass Auswirkungen auf das Gehör vor allem mit dem höherdosierten Gebrauch als Analgetikum verbunden sind; der Einschluss der vermutlich weniger belasteten kardiovaskulären Anwendung führt dazu, dass beim Vergleich der Analgetika die Inzidenz einer Hörverschlechterung unter Acetylsalicylsäure unterschätzt wird.

Die durch Acetylsalicylsäure induzierte Schwerhörigkeit wird aufgrund tierexperimenteller Studien über eine Hemmung der Cyclooxygenase erklärt. Dabei ist zu berücksichtigen, dass sehr hohe Dosen von Salicylsäure eingesetzt wurden. Unter der Voraussetzung, dass die Wechselwirkung mit der Cyclooxygenase ursächlich für diese Nebenwirkung ist, sollte sie für die gesamte Klasse der NSAIDs von Bedeutung sein.

Keine eindeutige Zuordnung

In der Gruppe der Menschen, die regelmäßig Paracetamol anwendeten, nahmen 47% auch Acetylsalicylsäure und 14% auch NSAIDs ein, manche davon auch beides. Wir erfahren nicht, wie groß die Anzahl der Menschen unter 50 Jahre war; allein wegen des großen Konfidenzintervalls muss man vermuten, dass es nicht allzu viele waren. Die Zahl der Personen, die nur Paracetamol nutzen, betrug 391. Es wird klar, dass die berichteten Hörschäden nicht eindeutig dem Paracetamol zuzuordnen sind.

Die Autoren weisen korrekt darauf hin, dass es bisher keinen Anhalt gibt, dass Paracetamol zu Hörschäden führt, weder aus tierexperimentellen Studien noch aus Einzelbeobachtungen. Die Vermutung, dass Paracetamol die Verfügbarkeit von Cochlea-schützendem Glutathion vermindern könnte, ist eine interessante Spekulation – aber nicht mehr.

Bei der Interpretation der Daten darf nicht die besondere Situation in den USA außer Acht gelassen werden. Der freie Zugang zu hohen Packungsgrößen ermöglicht einen leichtfertigen und medizinisch nicht gerechtfertigten Analgetikaverbrauch, zumal diese Medikamente bereits zur Prophylaxe von Schmerzzuständen eingesetzt werden, anders als in Deutschland, wo in den letzten Jahren die Packungsgrößen begrenzt wurden und eine Abgabe nur über Apotheken erfolgt.

Der Arbeit kann man entnehmen, dass die unter 50-Jährigen bei Anwendung von Paracetamol ein höheres Risiko einer Höreinbuße tragen als mit Acetylsalicylsäure oder NSAIDs. Bei der Nutzen-Risiko-Bewertung eines Schmerzmittels muss allerdings das gesamte Nebenwirkungsprofil betrachtet werden. Dabei fällt ins Gewicht, dass immerhin pro Jahr in den USA etwa 10.000 Patienten an Magenblutungen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder NSAIDs sterben [Cryer B. 2005]. Zu beachten ist weiterhin, dass sich die Daten von Curhan et al. auf die Langzeiteinnahme beziehen. Für die Akutbehandlung von Zuständen wie Zahnschmerz, Migräne oder Kopfschmerz erlauben sie keinerlei Rückschlüsse.

Das mögliche Risiko einer Hörschädigung sollte aber niemanden davon abhalten, eines dieser Analgetika zu nehmen, wenn die empfundenen Schmerzen zur erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität führen. Liegen nur leichte Befindlichkeitsstörungen vor, ist es sinnvoll, auf bewährte Hausmittel zurückzugreifen. Natürlich sollte immer nur die geringst mögliche Analgetikadosis eingenommen werden: Auch heute noch gilt der Satz, dass es kein nebenwirkungsfreies Medikament gibt - selbst Placebo-Tabletten zeigen teils sogar schwerwiegende Nebenwirkungen [Reeves RR et al. 2007].