Arzneimittel und Therapie

„Synthetische Letalität“ durch PARP-Inhibitoren

Mithilfe eines neuen Wirkstoffs, der bei bestimmten Tumorzellen die DNA-Reparatur unterbindet, gesunde Zellen aber nicht tangiert, konnten in einer ersten klinischen Phase-I-Studie bemerkenswerte Ergebnisse festgestellt werden. So wurden mit dem PARP1-Inhibitor Olaparib bei austherapierten Patienten mit Mamma-, Ovarial- oder Prostatakarzinomen teilweise langfristige Remissionen erzielt.

Schäden an der DNA können über verschiedene Mechanismen repariert werden. Eine Möglichkeit ist die Reparatur mithilfe von PARPs (PARP = Poly(adenosindiphosphat [ADP]-ribose polymerase; es handelt sich um eine Familie multifunktionaler Enzyme). Ein wichtiger Vertreter ist das Enzym PARP1, das DNA-Einzelstrangbrüche durch Basenexzisionsreparatur behebt. Bei einer Hemmung von PARP1 durch PARP-Inhibitoren können die Einzelstrangbrüche nicht mehr repariert werden, so dass bei der nächsten Zellteilung Doppelstrangbrüche entstehen. Üblicherweise kann diese ausgeschaltete Reparaturmöglichkeit durch einen anderen Mechanismus – durch die homologe Rekombination – kompensiert werden. Es bestehen also zwei Möglichkeiten zur Reparatur:

mithilfe von PARP1 oder
durch eine homologe Rekombination.

Es gibt jedoch Tumorerkrankungen, bei denen die homologe Rekombination gestört ist. Dazu gehören Tumoren mit Mutationen am BRCA1- und BRCA2-Gen wie bestimmte Mamma-, Ovarial- und Prostatakarzinome. Dieser tumorspezifische Defekt – keine Möglichkeit der DNA-Reparatur durch homologe Rekombination – kann therapeutisch genutzt werden, indem auch die zweite Möglichkeit der DNA-Reparatur mithilfe von PARP-Inhibitoren blockiert wird.

Fehler in der DNA Schäden wie Doppelstrangbrüche an der DNA können über verschiedene Mechanismen repariert werden. Werden bei bestimmten Tumoren diese Reparaturmöglichkeit ausgeschaltetet, so kann das ein neuer Therapieansatz sein - ohne dass gesunde Zellen davon tangiert werden.

Foto: Bayer AG

Gesunde Zellen, also Zellen mit intakter DNA, werden nicht betroffen, so dass eine selektive Tumortoxizität herbeigeführt werden kann. Dieses Prinzip der "synthetischen Letalität" wird derzeit in einer Phase-I-Studie in den Niederlanden und England getestet. Eingesetzt wurde hierbei der orale PARP1-Inhibitor Olaparib (AZD2281; AstraZeneca). In dieser Studie wurden neben pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Parametern auch die Wirksamkeit von Olaparib untersucht. Es waren 60 Patienten eingeschlossen, von denen bei 22 eine Mutation an BRCA1 oder BRCA2 nachgewiesen wurde. Die Dosis von Olaparib wurde von 10 mg pro Tag kontinuierlich gesteigert bis zu einer Höchstdosis von 600 mg. Eine dosislimitierende Toxizität (Stimmungslabilität, Fatigue, Schläfrigkeit, Thrombozytopenie) setzte bei Dosen von 400 bis 600 mg ein. An der weiteren Untersuchung nahmen nur noch 19 Probanden teil, die zweimal täglich 200 mg Olaparib erhielten. Alle diese Patienten, die an einem Mamma-, Ovarial oder Prostatakarzinom litten, wiesen eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation auf und galten als austherapiert. Der zugrunde liegenden Hypothese ("synthetische Letalität") zufolge müssten sie auf eine Monotherapie mit dem PARP1-Inhibitor Olaparib ansprechen. Eine objektive antitumorale Aktivität konnte nur bei Trägern von BRCA1 und BRCA2 nachgewiesen werden. Bei zwölf Patienten (63%) konnte durch die Therapie mit Olaparib ein klinischer Benefit erzielt werden. Bei neun Patienten kam es zu einer Verkleinerung des Tumors, die bei einem Probanden bereits mehr als 76 Wochen anhält. Bei sechs Frauen, die an einem Ovarialkarzinom erkrankt waren, nahm der Tumormarker CA-125 um mehr als 50% ab. Bei einer Brustkrebspatientin konnte eine komplette Remission während mehr als 60 Wochen, bei einer weiteren eine Stabilisierung der Erkrankung erzielt werden. Im Gegensatz zu herkömmlichen Chemotherapien waren die Nebenwirkungen gering ausgeprägt und für den Patienten wenig belastend.

BRCA-Gen (Breast cancer gene; Brustkrebsgen)

5 bis 10% aller Brustkrebserkrankungen sind auf vererbbare Mutationen in einem der beiden Gene BRCA1 oder BRCA2 zurückzuführen. In mutiertem Zustand begünstigen die BRCA-Gene die Entstehung von Mamma- und/oder Ovarialkarzinomen. Mutationen am BRCA2-Gen können an der Pathogenese weiterer Neoplasien beteiligt sein.

BRCA-Gene spielen unter anderem eine Rolle bei der Erhaltung der genomischen Stabilität und bei der fehlerfreien Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen. Sie gehören zur Gruppe der Tumorsuppressorgene, die die Zelle vor malignen Entartungen schützen. Voraussetzung für die Entstehung eines Karzinoms ist der vollständige Funktionsverlust eines Suppressorgens, das in jeder Zelle in zweifacher Ausführung vorliegt. Wird die mutierte Form eines Allels des Tumorsuppressorgens mit der Keimzelle auf die Nachkommen vererbt, führt bei diesen erst eine spontane Mutation im zweiten Allel einer Körperzelle zur Aufhebung der Tumorsuppression und damit zur Entartung der Zelle.

Eine Anlageträgerschaft für eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation bedeutet ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Mamma- und/oder Ovarialkarzinoms.

Kommentar: Große Hoffnung PARP1-Inhibitoren

Obwohl es sich bei dieser Untersuchung um eine kleine Phase-I-Studie handelt, erscheinen der Therapieansatz und die Ergebnisse so vielversprechend, dass sie im Editorial des New England Journal of Medicine kommentiert werden. Hervorgehoben werden dabei die Vorstellung der "synthetischen Letalität" und die relativ geringen Nebenwirkungen. Voraussetzung für eine wirksame Therapie mit PARP-Inhibitoren ist eine defekte homologe Rekombination, die bei bestimmten BRCA-Mutationen vorliegt. Wahrscheinlich ist auch bei anderen Tumoren die homologe Rekombination gestört, allerdings müssen noch Mittel und Wege gefunden werden, diese zu identifizieren. Ferner muss geklärt werden, mit welchen möglichen Kombinationspartnern der Therapieeffekt verstärkt werden kann und ob weitere prädiktive Parameter den Therapieerfolg vorhersagen können.