Folsäure zur Prophylaxe gegen Schlaganfall

Homocystein (Hcy) ist eine schwefelhaltige, nicht proteinogene Aminosäure, die als kurzlebiges Intermediärprodukt im Stoffwechsel der Aminosäure Methionin bei der Übertragung von Methylgruppen entsteht (Abb. 1). Aktiviertes S-Adenosylmethionin (SAM) ist der wichtigste Methylgruppen-Donator bei zahlreichen biologischen Stoffwechselreaktionen (z. B. Methylierung von DNA-Basen, Umwandlung von Noradrenalin in Adrenalin, Synthese von Phosphatidylcholin).

In den Stoffwechsel des Homocysteins sind mehrere Mikronährstoffen involviert wie

• Folsäure und Vitamin B₁₂: Remethylierung von Hcy zu Methionin,
• Vitamin B₆: Transsulfurierung von Hcy zu Cystein,
• Vitamin B₂ , Zink: Bereitstellung von 5-Methyl-tetrahydrofolat (5-Methyl-THF, Metafolin^®),
• Betain: Betain-Homocystein-Methyltransferase (BHMT),
• Vitamin C: Oxidativer Abbau von Homocysteinlacton.

Das zelltoxische Hcy entsteht intrazellulär und wird aus der Zelle in den Extrazellularraum geschleust. Die Hcy-Konzentrationen im Plasma entsprechen daher der im Stoffwechsel entstehenden Gesamtmenge an Hcy und spiegeln die zelluläre Entgiftungskapazität vitaminabhängiger Enzyme (z. B. Methionin-Synthase, Cystathionin-β-Synthase) wider. Das im Plasma vorliegende Hcy wird hauptsächlich (ca. 60 – 70%) renal metabolisiert (→ Remethylierung zu Methionin) und zum Teil mit dem Urin ausgeschieden [1].

Ein Folsäuremangel kann zur Hypomethylierung (→ Störung der Nervenfunktion), zu DNA-Schäden (→ Chromosomenstrangbrüche) oder zur Störung der Zellproliferation (Schleimhaut-, Immunzellen) führen.

Homocystein und degenerative Gefäßerkrankungen

Die Hyperhomocysteinämie zählt derzeit zu den Risikofaktoren (oder neutraler ausgedrückt: zu den Surrogatparametern) für kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Schlaganfall). Auch eine Korrelation zu neurodegenerativen Erkrankungen (z. B. Alzheimer), Osteoporose, altersbedingter Makuladegeneration und Schwangerschaftskomplikationen wird nach neueren Untersuchungen immer evidenter [2].

Eine Erhöhung des Hcy-Plasmaspiegels um 5 µmol/l steigert das atherothrombotische Risiko für Männer 1,6-fach, für Frauen 1,8-fach. Der milden Hyperhomocysteinämie (Nüchternplasma: Hcy ≥ 10 – 25 μmol/l) liegt in der Regel ein diätetischer Mangel an Folsäure und/oder Vitamin B₁₂ , ein genetischer Enzymdefekt (vor allem der 5,10-Methyl-THF-Reduktase, MTHFR) oder eine gestörte Nierenfunktion (z. B. Niereninsuffizienz) zugrunde.

Gemäß einer Metaanalyse von retro- und prospektiven Studien ließe sich durch eine Reduktion des Hcy-Plasmaspiegels um 3 bis 5 µmol/l die Inzidenz von venösen Thrombosen, zerebralen Insulten und der KHK-Mortalität um bis zu 25% reduzieren [3].

Aktuell

Homocystein und Schlaganfall

Eine aktuelle Metaanalyse mit 16.841 Patienten aus acht randomisierten Sekundärpräventionsstudien konnte bei Patienten, die Folsäure substituierten, eine signifikante Reduktion von Schlaganfällen um 18% zeigen (RR 0,82; 95%-KI 0,68 – 1,00; p = 0,045) [4, 5]. Bei Patienten, die länger als drei Jahre Folsäure einnahmen, sank das Schlaganfallrisiko sogar um 29% (RR 0,71; 95%-KI 0,57 – 0,87; p = 0,001). Diese Metaanalyse unterstreicht, dass erst bei einer Behandlungsdauer von über drei Jahren die Supplementierung von Folsäure eine signifikante Reduktion des Schlaganfallrisikos bewirkt, während sich bei kürzerer Behandlung häufig kein signifikanter Effekt zeigt. Demnach erscheinen auch die Ergebnisse der großen Interventionsstudien HOPE 2, NORVIT und VISP in einem neuen Licht. Eine Nachauswertung von HOPE 2 (doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Interventionsstudie an 5522 Patienten mit koronarer Herzkrankheit), die soeben in der (von der American Heart Association herausgegebenen) Fachzeitschrift "Stroke" erschien, ergab, dass die tägliche Supplementierung von 2,5 mg Folsäure, 50 mg Vitamin B₆ und 1000 µg Vitamin B₁₂ über einen Zeitraum von fünf Jahren zu einer deutlichen Senkung des Schlaganfallrisikos um 24% geführt hat (RR 0,76; 95%-KI 0,59– 0,97; p = 0,03) [6].

Mikronährstoffmangel: unterschätzt, unterdiagnostiziert und untertherapiert

Zur Primär- und Sekundärprävention von degenerativen Gefäßerkrankungen sollte vor allem bei älteren Menschen (> 65 Jahre) auf eine adäquate Versorgung mit Folsäure und Vitamin B₁₂ geachtet werden, insbesondere wenn sie Arzneimittel einnehmen, die zu einer Störung der Resorption und Utilisation von diesen B-Vitaminen führen (Tab. 1). Eine latente Unterversorgung an Vitamin B₁₂ und/oder Folsäure mit einet Hyperhomocysteinämie ist im fortgeschrittenen Lebensalter ein wichtiger Prädiktor für die Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit. Die damit assoziierte Hypomethylierung des ZNS kann das Risiko für eine Hirnatrophie steigern. Eine routinemäßige Kontrolle des Hcy-Plasmaspiegels müsste daher bei diesen Personen genauso durchgeführt werden wie eine Messung des Cholesterinspiegels.

Das präventive Potenzial von Mikronährstoffen wie Folsäure, Vitamin B₁₂ oder auch Vitamin D wird in Deutschland bei Weitem nicht ausgeschöpft, obwohl die Anzahl der kardiovaskulären Erkrankungen und die damit anfallenden Kosten im Gesundheitssystem infolge der steigenden Lebenserwartung insgesamt drastisch zunehmen. Die reparativ orientierte Schulmedizin ist heute in vielen Bereichen ausgereizt und stößt immer stärker an ihre therapeutischen und ökonomischen Grenzen. Dennoch nimmt sie einfache und kostengünstige Maßnahmen häufig nicht zur Kenntnis [7].

Kompakt*

Folsäure und ihre Derivate übernehmen im Organismus zahlreiche lebenswichtige Funktionen, vor allem bei der Zellneubildung (→ Schleimhäute), der Zellteilung, der Blutzellbildung im Knochenmark (→ Hämatopoese), der Hcy-Entgiftung (Methylierung zu Methionin) und beim Aufbau der DNA. Die biologisch aktive Form ist die Tetrahydrofolsäure (THF).

Funktionen:

• THF: Coenzym bei der Übertragung von C1-Substituenten im Stoffwechsel der Aminosäuren, Purine, Pyrimidine und Poryphyrine (intermediärer Akzeptor bzw. Donator von Methyl-, Methylen-, Formyl- und Formimino-Resten)
• 5,10-Methylen-THF: Thymidilat-Synthese (Methylierung von desoxy-Uridin-monophosphat zu Thymidilat = limitierender Schritt der DNA-Synthese), Umwandlung von Serin in Glycin, Histidinabbau (→ Glutamat)
• Formyl-THF: Donator von C1-Resten bei der Purinsynthese, DNA-Synthese (Wachstum, Zellteilung)
• 5-Methyl-THF: Remethylierung von Hcy zu Methionin (Abb. 1), Phosphatidylcholin-Biosynthese
• Embryogenese: Neuralrohrverschluss in der 3. Schwangerschaftswoche (→ Fehlbildungsprophylaxe des Fötus)
• Epithelzellerneuerung (vor allem Schleimhäute, z. B. im GIT)
• Hämatopoese (enge Relation zum Eisen- und Vitamin-B₁₂ -Stoffwechsel)
• Beteiligung an der Biosynthese und Methylierung von Phospholipiden, Melatonin und Neurotransmittern.

Empfohlene Zufuhr (laut D-A-CH): Jugendliche und Erwachsene 400 µg, Schwangere und Stillende 600 µg Folsäure (Nahrungsfolat). Frauen, die schwanger werden wollen: 400 µg synthetische Folsäure/d (Supplement) zur Vorbeugung von Neuralrohrdefekten (Beginn: ≥ 4 Wochen vor Schwangerschaftsbeginn, 3 Monate lang).

Der Folsäurebedarf ist bei genetischen Polymorphismen, die mit einer Beeinträchtigung der 5,10-Methylen-THF-Reduktase (MTHFR) assoziiert sind, erhöht. Eine unzureichende Verfügbarkeit von 5-Methyl-THF kann bei den Betroffenen, die homozygot für eine C677T-Mutation sind und damit eine thermolabile Variante der MTHFR ausbilden, zu erhöhten Hcy-Konzentrationen und gesundheitlichen Störungen führen. Diesen Personen wird die Supplementierung von 5-Methyl-THF ("aktive Folsäure") empfohlen.

Folsäure-Status: Die Folatkonzentration im Serum spiegelt die kurzfristige Versorgungslage wider, während die Konzentration in den Erythrozyten als Langzeitparameter und besserer Indikator angesehen wird. Differenzialdiagnostisch sollten der Vitamin-B₁₂ - und Eisenstatus untersucht werden. Bei Vorliegen einer megaloblastischen Anämie muss ein Vitamin-B₁₂ -Mangel (→ irreversible neurologische Schäden) ausgeschlossen werden.

a) Erythrozyten-Folat: Mangel: < 567,5 nmol/l (250 µg/l); b) Folat im Serum: gute Versorgung: > 13,3 nmol/l (5,9 µg/l); unterer Grenzwert: 7,9 – 9 nmol/l (3,5 – 4 µg/l); Mangel: < 7,9 nmol/l (3,5 µg/l); c) Urin, Formiminoglutamat-Auscheidung nach Histidinbelastung: > 50 mg in 8 h → Folsäuremangel.

Praktische Hinweise: Nüchternblut; drei Tage vorher Medikamente absetzen, zwölf Stunden Nahrungskarenz, da in einigen Nahrungsmitteln, z. B. Fleisch, der Hcy-Vorläufer Methionin in erhöhter Konzentration enthalten ist; venöse Blutentnahme; unmittelbar danach sollte die Probe zentrifugiert werden, da aus den Erythrozyten weiter Homocystein ins Plasma abgegeben wird.

Weitere Parameter: Blutausstrich (Hypersegmentierung der polymorphkernigen Granulozyten). Indirekt kann der Folsäurestatus über die Messung der Hcy-Plasmaspiegel (normal: < 10 µmol/l) erfasst werden, da Folsäure in der Regel der limitierende Faktor bei der Entgiftung von Hcy ist. Allerdings können auch ein Vitamin-B₁₂ - und/oder ein Vitamin-B₆ -Mangel zu einem Anstieg der Hcy-Spiegel führen.

Ursachen für Mangel und erhöhten Bedarf: Erhöhter Bedarf: Frühgeburten, MTHFR-Defekt, Perikonzeption, Schwangerschaft, Wachstum, Infekte, Eisenmangel. Erkrankungen: Aids/HIV, hämolytische Anämien, Hyperthyreose, Krebs, Lebererkrankungen, akute Leukämien, Malaria, Niereninsuffizienz, Rheuma, Sichelzellenanämie, Thalassämie. Ernährung/Lebensstil: Unzureichende Nahrungszufuhr, Zubereitungs-/Lagerungsverluste, chronischer Alkoholismus, Rauchen. Malabsorption: Amyloidose, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Darmstenosen, Diarrhö, Jejunumresektion, Sprue, Zöliakie.

Mangelsymptome: Allgemein: Anorexie, Blässe, Depression, schnelle Ermüdbarkeit, Gewichtsverlust, Kurzatmigkeit, Schwäche, Vergesslichkeit. Blut: Störungen der Erythropoese, megaloblastäre Anämie, Leuko-, Thrombozytopenie, Hyperhomocysteinämie (≥ 10 µmol/l). Immunsystem: Immunschwäche, verringerte Antikörperbildung und Phagozytoseaktivität der Leukozyten, erhöhtes Risiko für Kolonkarzinome. Nervensystem: Polyneuropathie (auch Vitamin-B₁₂ -Mangel). Pyrimidinstoffwechsel/DNA-Synthese: Hemmung der Thymidilat-Synthase (→ Chromosomenbrüche). Schleimhäute: Gingivahyperplasie, Glossitis, Stomatitis, Schleimhautatrophie (GIT, Urogenitaltrakt). Schwangerschaft: Embryopathien (z. B. Spina bifida), Schwangerschaftskomplikationen (Abort, Früh-, Fehlgeburten). Urin: Erhöhte Formiminoglutamat-Ausscheidung nach Histidinbelastung.

Interaktionen mit Arzneimitteln/Nährstoffen:

• Beeinträchtigung der Resorption (z. B. intestinale Dekonjugation der Nahrungsfolate) und Utilisation: Acetylsalicylsäure, Antacida (z. B. Ranitidin), Antibiotika, Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure), Barbiturate, Chloramphenicol, Colestyramin, Cycloserin, Furosemid (Verschiebung des pH-Gradienten), Isoniazid, Laxanzien, Metformin, Natriumhydrogencarbonat, NSAIDs (z. B. Ibuprofen, Indometacin), orale Kontrazeptiva, Pankreatin, 4-Aminosalicylsäure, Proguanil, Sulfasalazin, Zytostatika (z. B. MTX, 5-FU), Mangel an Zink (Coenzym der Folsäuredekonjugase), Vitamin B₁₂ und Vitamin C.
• Folatanaloga bzw. Folatantagonisten: Aminopterin, Co-trimoxazol, Methotrexat, Pemetrexed, Pentamidin, Pyrimethamin, Triamteren, Trimethoprim, Tetroxoprim.
• Erhöhte renale Exkretion: Diuretika (z. B. Thiazide, Furosemid), Alkohol.

Einnahme/Applikation: Oral: Zwischen den Mahlzeiten. Parenteral: Bei nachgewiesenem Folsäuremangel sollte initial Folsäure parenteral (z. B. intramuskulär) appliziert werden (z. B. 15 mg Folsäure + 100 µg Vitamin B₁₂).

MTHFR: Bei Personen mit angeborenem Defekt der 5,10-Methylen-THF-Reduktase (MTHFR) ist die Umwandlung von 5,10-Methylen-THF in 5‑Methyl-THF beeinträchtigt. Diesen Personen – insbesondere Frauen, die schwanger werden wollen – wird die Einnahme von biologisch aktiver Folsäure in Form von 5-Methyl-THF (z. B. Metafolin^®) empfohlen. Dies betrifft auch Personen mit Hyperhomocysteinämie.

Gegenanzeigen: Megaloblastäre Anämie infolge Vitamin-B₁₂ -Mangel (Cave: irreversible neurologische Störungen). Die Ursache der Megaloblastenanämie muss vor Therapiebeginn abgeklärt werden! Folsäure kann in therapeutischen Dosen die bei Vitamin-B₁₂ -Mangel durch funktionellen Folatmangel (Methyl-Trap) gestörte Purin- und DNA-Synthese kompensieren und damit die Megaloblastenanämie rückgängig machen. Die Vitamin-B₁₂ -abhängige Methylierung von Hcy zu Methionin sowie die S-Adenosylmethionin-abhängigen Methylierungsreaktionen im Nervensystem bleiben jedoch gestört – mit dem Risiko irreversibler neurologischer Schäden (funikuläre Myelose).

Nebenwirkungen: In seltenen Fällen: allergische Reaktionen, Pruritus, Einschlafstörungen, GIT-Störungen.

Höchste, auf Dauer unschädliche Aufnahme (UL): 1000 µg.

Höchste unschädliche Aufnahme ( NOAEL): 1000 µg.

Wechselwirkungen:

• Antiepileptika: Die Langzeitmedikation beeinträchtigt den Folsäurestatus (Carbamazepin, Valproinsäure: Reduktion der Folsäureresorption).
• Phenytoin: Folsäure kann durch die Steigerung des oxidativen Phenytoin-Metabolismus den antikonvulsiven Wirkspiegel von Phenytoin senken. Unter einer Therapie mit Phenytoin sollte nicht > 1 mg/d Folsäure gegeben werden. Höhere Gaben können bei Epileptikern Krämpfe auslösen und auch die Wirkung von Antiepileptika abschwächen, da Folsäure einen vermehrten hepatischen Metabolismus einzelner Antiepileptika (Barbiturate, Phenytoin) induziert. Gelegentlich sind deshalb höhere Dosen dieser Medikamente nötig. Antiepileptika hemmen andererseits die Aufnahme von Folsäure.
• Chloramphenicol beeinträchtigt den Erfolg einer Folsäuretherapie.
• Diuretika (z. B. Schleifendiuretika, Thiazide) steigern die renale Folsäure-Exkretion.
• 5-Fluorouracil (5-FU): Bei gleichzeitiger Anwendung von Folsäure und 5-FU können schwere Durchfälle auftreten;
• Furosemid stört den pH-Gradienten an der Bürstensaummembran des Dünndarms und verringert dadurch die diätetische Folsäureresorption;
• Methotrexat (MTX): Der Folsäureantagonist MTX stört den Folsäurestoffwechsel (Dihydrofolat-Reduktase). Der Hcy-Spiegel kann deshalb ansteigen. Die Zufuhr von 1 mg Folsäure/d scheint die Therapiewirkung von niedrig dosiertem MTX nicht zu beeinträchtigen, und in höheren Dosen mindert Folsäure möglicherweise sogar die MTX-Nebenwirkungen.
• Orale Kontrazeptiva: Östrogenhaltige Kontrazeptiva interferieren mit der Folsäure-Resorption.
• Pemetrexed: Das Zytostatikum Pemetrexed hemmt drei Folsäure-abhängige Enzyme und stört erheblich den Folsäurestatus.
• Sulfasalazin hemmt die Folsäure-Dekonjugase und damit die Folsäureresorption.

Literatur
_{[1] Gröber U. Mikronährstoffe – Beratungsempfehlungen für die Praxis. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2006.
[2] Quadri P, et al. Homocysteine, folate, and vitamin B-12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia. Am J Clin Nutr 2004;80:114 – 122.
[3] Wald DS, et al. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. Br Med J 2002;325:1202 – 1208.
[4] Wang X, et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet 2007;369 (9676):1876 –1882.
[5] Herrmann W, et al. Abnahme des Schlaganfallrisikos durch Folsäure. MMW-Fortschr Med Originalien 2008;150(4):160 –165.
[6] Saposnik G, et al. Homocysteine-lowering therapy and stroke risk, severity, and disability. Additional findings from the HOPE 2 Trial. Stroke 2009;40:1– 9.
[7] Gröber U. Mikronährstoffmedizin für die Praxis. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2009.}

 

Autor
Uwe Gröber
Akademie & Zentrum für Mikronährstoffmedizin
Zweigertstraße 55
45130 Essen