Der rote Faden in der Osteoporose-Therapie

Raloxifen mit höchster Empfehlungsstufe

Bei Raloxifen handelt es sich um das erste, seit 1998 für die Prävention und Therapie der postmenopausalen Osteoporose zugelassene Präparat aus der Gruppe der selektiven Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM, selective estrogen receptor modulators). Ziel der Entwicklung der SERM war es, über die physiologische Signalkette des Estrogenrezeptors, gewebsspezifische Estrogen-agonistische Wirkungen am Knochenstoffwechsel, sowie Estrogen-antagonistische Wirkungen am Uterus und an der Brustdrüse zu erzielen. Es konnte gezeigt werden, dass Raloxifen, ebenso wie Tamoxifen, in der Lage ist, das Risiko für ein Estrogenrezeptor-positives Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko signifikant zu senken [Vogel, 2006]. Am Knochen kommt es über eine Hemmung der Osteoklasten zu einer Umkehrung des progredienten Knochenmasseverlustes. Unter einer Therapie mit Raloxifen kommt es zu einer signifikanten Senkung des Risikos für das Auftreten klinischer vertebraler Frakturen von 68% bereits im ersten Jahr der Therapie. Nach einer Therapiedauer von drei Jahren zeigte sich im Rahmen der MORE-Studie (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) bei Frauen mit Osteoporose eine signifikante Reduktion des Risikos für das Auftreten einer morphometrischen Wirbelkörperfraktur von 55%. Dieser Effekt hielt auch im vierten Jahr der Behandlung an. Raloxifen erhielt daher, äquivalent zu den Bisphosphonaten der zweiten und dritten Generation, die höchste Empfehlungsstufe (A) bei der Therapie der postmenopausalen Osteoporose. Die häufigsten Nebenwirkungen in der klinischen Praxis sind die leicht erhöhte Rate von Hitzewallungen und Wadenkrämpfen. Als Kontraindikation zu beachten sind bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene Thromboembolien, da unter der Therapie die Inzidenz thromboembolischer Ereignisse erhöht ist.

Bisphosphonate hemmen Knochenumbau

Bisphosphonate sind potente Hemmer der osteoklastären Knochenresorption. Die Verminderung des Knochenumbaus führt zu einer Verbesserung der Knochenarchitektur und zu einer verstärkten Mineralisation des Knochengewebes. Bisphosphonate werden nur schlecht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Hierbei werden nur ca. 1 bis 3% des Bisphosphonates aufgenommen. Hiervon binden etwa 40 bis 50% der resorbierten Substanz an die Knochenmatrix, während der Rest unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird [Cremers, 2005]. Die Einahmevorschriften sind daher von enormer Bedeutung für die Wirksamkeit, da beispielsweise bei nicht nüchterner Einnahme praktisch keine enterale Resorption mehr erfolgt (s. Kasten). Bezüglich der Senkung des Frakturrisikos ist die Effektivität von Alendronat, Risedronat, Ibandronat und Zoledronat für vertebrale Frakturen gut dokumentiert. Bei postmenopausalen Frauen mit einer geringen Knochenmineraldichte und mit oder ohne prävalente Fraktur konnte in randomisierten klinischen Studien (RTCs) für alle Bisphosphonate eine signifikante Reduktion von Wirbelkörperfrakturen von ca. 50% nachgewiesen werden [Adami, 2004; Cummings, 1998; Delmas, 2006; Harris, 1999; Miller, 2005].

Risedronat senkt die Rate an Schenkelhalsfrakturen bei 70- bis 79-jährigen postmenopausalen Frauen mit einer deutlich erniedrigten Knochendichte im Bereich des Femurhalses um ca. 40% (relatives Risiko (RR) 0,6), aber nicht bei Frauen, die 80 Jahre und älter sind und auf der Basis nicht-skelettale Risikofaktoren für Schenkelhalsbrüche aufweisen [McClung, 2001].

Für Alendronat und Risedronat in der wöchentlichen sowie für Ibandronat in der monatlichen oralen Dosierung liegen keine Studien mit einer Fraktur als primärem Endpunkt vor. Bioäquivalenzstudien konnten jedoch vergleichbare Ergebnisse in Bezug auf die Steigerung der Knochendichte sowie den Veränderungen der Knochenumbauparameter zeigen. Somit sind auch vergleichbare Frakturrisikoreduktionen zu erwarten. Dies gilt auch für die dreimonatliche intravenöse Applikation von Ibandronat.

Zoledronat, als ein einmal jährlich verabreichtes Bisphosphonat für Frauen mit postmenopausaler Osteoporose, senkte über einen Zeitraum von drei Jahren signifikant das Risiko neuer Wirbelkörperfrakturen um 70%, das Risiko von Hüftfrakturen um 41% und führte bei Patientinnen nach Hüftfraktur zu einer signifikanten Reduktion der Sterblichkeit [Lyles, 2007, Black, 2007]. Die europaweite Zulassung zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko erfolgte im Oktober 2007 und Zoledronat wurde daher noch nicht in den aktuell gültigen Leitlinien (2006) berücksichtigt.

Teriparatid

Antiresorptive Substanzen wie die Bisphosphonate oder SERM hemmen den Knochenabbau und verbessern dadurch die Skelettarchitektur. Das N-terminale Fragment 1-34 des humanen Parathormons (rhPTH, Teriparatid) stimuliert als einmal tägliche subkutane Applikation dagegen die osteoblastäre Neubildung des Knochens. Im Rahmen eines Hyperparathyreoidismus führen dauerhaft erhöhte Spiegel des intakten Parathormons 1-84 zu einer Stimulation der Osteoklasten und somit zu einem kontinuierlichen Knochenabbau. Die intermittierende Applikation dagegen führt in erster Linie zur Stimulation der Osteoblasten und zu einer Zunahme der trabekulären Knochenmasse [Jiang, 2003]. Mit Teriparatid (1-34 rhPTH) konnte erstmals eine osteoanabole Substanz mit nachgewiesener fraktursenkender Wirkung zur Verfügung gestellt werden. Teriparatid wirkt mechanisch günstig auf mehrere unabhängige Determinanten der Knochenfestigkeit. So konnte die Rate neuer röntgenologisch nachweisbarer Wirbelfrakturen mit 20 µg Teriparatid täglich und nach einer mittleren Therapiedauer von 21 Monaten bei 65% der Patienten in der Therapiegruppe gesenkt werden. Das Risiko für extravertebrale Frakturen sank um 53%, das Risiko für mittelschwere oder schwere Frakturen sogar um 90% [Neer, 2001]. Das Risiko für Frakturen konnte hierbei unabhängig von der Zahl und Schwere der vorbestehenden Frakturen reduziert werden. Diese Befunde sprechen dafür, dass mit Teriparatid die Progredienz auch der schweren postmenopausalen Osteoporose wirkungsvoll unterbrochen werden kann [Gallagher, 2005]. Seit 2008 ist Teriparatid auch für die Behandlung der Osteoporose des Mannes sowie der Glucocorticoid-induzierten Osteoporose zugelassen.

Strontiumranelat

Strontiumranelat besteht aus zwei Atomen Strontium und einem Molekül Ranelicsäure (syn. Ranelinsäure). Strontium hat eine hohe Affinität zum Knochengewebe. Es hemmt in vitro dosisabhängig die Differenzierung und die Resorptionsfähigkeit osteoklastärer Zellen. Strontiumranelat führt bei postmenopausalen Frauen zu einem Anstieg der Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum und vermindert die Ausscheidung von Knochenabbauprodukten [Reginster, 2003]. Die fraktursenkende Wirkung von Strontiumranelat wurde in zwei randomisierten, kontrollierten Studien in einer Dosis von 2 g bei postmenopausalen Frauen mit einer manifesten Osteoporose getestet. In der SOTI-Studie fand sich bei einer Gabe von 2 g Strontiumranelat bei Frauen mit einem durchschnittlichen Alter von 70 Jahren über drei Jahre eine 41%ige Senkung des vertebralen Frakturrisikos im Vergleich zur Placebo-Gruppe [Compston, 2005; Meunier, 2004]. In der TROPOS-Studie war der primäre Endpunkt die Reduktion nicht-vertebraler Frakturen. Es fand sich bei älteren osteoporotischen Frauen mit einem durchschnittlichen Alter von 77 Jahren über drei Jahre ein Rückgang nicht-vertebraler Frakturen um 16% gegenüber Placebo. In der Gesamtgruppe war die Reduktion der Hüftfrakturen nicht signifikant (RR 0,85) [Reginster, 2005]. Strontium verbessert die Knochendichte. Da das in den Knochen eingelagerte Strontium selbst die Messwerte der DXA-Messungen aber nach oben beeinflusst, müssen die Anstiege der Knochendichte für die veränderte Absorption korrigiert werden. Allerdings kann bei einer inhomogenen Strontiumverteilung im Knochengewebe nur ein Näherungswert erreicht werden, und eine Korrektur für die Messung am Schenkelhals liegt nicht vor [DVO, 2006].

Weitere Osteoporose-Therapeutika

Außer den oben genannten Präparaten gibt es mehrere zusätzliche Osteoporosetherapeutika, die zur Therapie der postmenopausalen Osteoporose zugelassen sind, deren Wirkung in Bezug auf eine Senkung von Wirbelkörperfrakturen aber mit einem niedrigeren Evidenzgrad belegt ist, als dies bei den oben genannten Medikamenten der Fall ist. Zu diesen Präparaten zählen: Alfacalcidol, Calcitonin, Etidronat, Fluoride und Nandrolon Decanoat.