"Hinweise, dass Pioglitazon einen Vorteil haben könnte"

Am 16. Juni veröffentlichte das IQWiG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) den Vorbericht zur Nutzenbewertung der Glitazone bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Dabei kam das Institut unter anderem zu dem Ergebnis, dass "der Langzeitnutzen und -schaden der Glitazone im Vergleich zu anderen blutzuckersenkenden Therapien im Rahmen der Zulassung generell nicht ausreichend untersucht ist". Für Pioglitazon bestätigte das IQWiG mit Bezug auf die Proactive-Studie immerhin, dass es "Hinweise gibt, dass mit Pioglitazon behandelte Patienten einen Vorteil haben könnten im Hinblick auf den kombinierten Endpunkt aus Gesamtmortalität, nicht tödlichem Myokardinfarkt (ohne stillen Myokardinfarkt) und Schlaganfall". Sprich: Pioglitazon könnte laut Datenlage das kardiovaskuläre Risiko von Typ-2-Diabetikern senken.

Problematische Studienauswahl

Was namhafte Diabetologen vor allem anprangern, ist die Auswahl der Studien. Von den insgesamt 1700 Untersuchungen zu Glitazonen wurden zur Bewertung lediglich fünf Studien zu Pioglitazon und 14 Studien zu Rosiglitazon herangezogen. Denn eingeschlossen wurden nur randomisierte, kontrollierte Studien von Glitazonen im Vergleich zum Therapiestandard, die im Rahmen des aktuell gültigen Zulassungsstatus liegen. So wurde nur eine der vier von der EMEA geforderten Pioglitazon-Zulassungsstudien (Quartett-Studien) eingeschlossen. Auch direkte Vergleichsstudien zwischen den Glitazonen fanden keinen Eingang. Umfangreiche Daten, die die günstigen kardioprotektiven Effekte von Pioglitazon dokumentieren, blieben daher unberücksichtigt. Ein Selektionsbias ist vorprogrammiert. Ein anschauliches Beispiel: Für Glitazone ist ein leicht erhöhtes Frakturrisiko bei Frauen bekannt. Es wird im IQWiG-Bericht allerdings nur für Pioglitazon angeführt, nicht für Rosiglitazon. Der Grund: Die Adopt-Studie, die dieses Risiko für Rosiglitazon zeigt, wurde vom IQWiG gar nicht berücksichtigt.

Vernachlässigt: kardiovaskuläre Surrogatoparameter

Der Freiburger Diabetologe Prof. Dr. Jochen Seufert bemängelte, dass das IQWiG sämtliche Pioglitazon-Studien zu relevanten kardiovaskulären Surrogatparametern negiert hat, etwa der günstige Einfluss auf das Lipidprofil, die Senkung von hsCRP und die Verbesserung der Betazellfunktion. Selbst große Outcome-Studien wurden nicht berücksichtigt, allen voran die Chicago(Carotid Intima-Media Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazon)- und die Periscope(Pioglitazone Effect of Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation)-Studie. Chicago zeigte den positiven Effekt von Pioglitazon im Vergleich zu Glimepirid auf die Intima-media-Dicke. Kurz darauf bestätigte die Periscope-Studie den günstigen Einfluss von Pioglitazon auf die Plaquebildung in den Koronararterien und damit auf die Atheroskleroseprogression.

Unumstößlich: die Daten der Proactive-Studie

Die große Endpunkt-Studie Proactive konnte allerdings selbst das IQWiG nicht negieren. Aus deren Ergebnissen schließt es auf den möglichen kardiovaskulären Zusatznutzen von Pioglitazon. Darüber hinaus wird dem Insulinsensitizer ein günstiger Effekt in der Rezidivprophylaxe bei Patienten mit einem Apoplex in der Anamnese zugesprochen. In der Proactive-Studie konnte Pioglitazon als Add-on-Therapie bei diabetischen Hochrisikopatienten den sekundären kardiovaskulären Endpunkt aus Myokardinfarkt, Apoplex und Tod signifikant um 16% verbessern, erläuterte Prof. Dr. Erland Erdmann, Köln. Das Risiko eines Re-Apoplexes wurde um knapp die Hälfte, das Risiko eines Reinfarkts um 28% reduziert. Besonders profitierten auch Typ-2-Diabetiker mit Niereninsuffizienz mit einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos um 34%. Erdmanns Fazit: "Pioglitazon hat einen kardiovaskulären Benefit".

Trotz Herzinsuffizienz kein schlechterer Outcome

Dem Zusatznutzen von Pioglitazon stellte das IQWiG das Risiko der Herzinsuffizienz gegenüber. Dass eine Herzinsuffizienz unter Pioglitazon häufiger auftritt als unter Placebo, bestätigte auch Erdmann. Allerdings mit dem Hinweis, dass sich die Herzinsuffizienz-bedingte Mortalität nicht unterscheidet. "Die Herzinsuffizienz ist nicht verknüpft mit einem schlechteren Outcome." Es liegt die Vermutung nahe, dass die unter Glitazonen häufigeren Ödeme als Zeichen einer Herzinsuffizienz fehlgedeutet werden können.

Quelle

_{Prof. Dr. Erland Erdmann, Köln; Prof. Dr. Jochen Seufert, Freiburg: "IQWiG-Nutzenbewertung der Glitazone: Evidenzlage nur teilweise berücksichtigt", Köln, 30. Juni 2008, veranstaltet von der Takeda Pharma GmbH, Aachen.}

Apothekerin Dr. Beate Fessler
 

Nachgefragt

"Männer sind nicht gefährdet"

Glitazone sind inzwischen in der Therapie des Typ-2-Diabetes etabliert. Nun wird ein erhöhtes Frakturrisiko diskutiert. Wir sprachen mit Prof. Dr. Jochen Seufert, Diabetologe am Universitätsklinikum Freiburg, über das Frakturrisiko unter Glitazonen.

DAZ:

Wie groß ist die Gefahr?

Seufert: Die großen Glitazon-Studien, wie Accord- und Proactive, zeigen für Rosiglitazon und Pioglitazon gleichermaßen ein konsistentes Gesamtfrakturrisiko für Frauen zwischen 3 und 5%. Dabei treten, anders als bei der Osteoporose, eher extravertebrale Frakturen auf. Männer sind dagegen nicht gefährdet.

DAZ:

Gibt es Überlegungen zum Mechanismus der Knochenschädigung?

Seufert: Die Genese dieser Frakturen ist derzeit noch unklar. Es ist aber wohl nicht so, dass Glitazone die Entwicklung einer klassischen Osteoporose fördern. Wir wissen auch noch nicht mit Sicherheit, ob die Knochendichte unter einer Glitazontherapie tatsächlich abnimmt. Die Insulinsensitizer scheinen jedoch direkt die PPAR-γ-Rezeptoren am Skelettsystem zu aktivieren. Man weiß, dass Osteoblasten PPAR-γ-Rezeptoren haben und Glitazone könnten über diese Rezeptoren spezifische Effekte auf zellulärer Ebene besitzen, indem sie z. B. die Entwicklung von Osteoblasten aus Vorläuferzellen beeinflussen. Diskutiert wird auch der Einfluss von Hormonen, da vor allem postmenopausale Frauen betroffen sind. In künftigen Studien wird das Augenmerk deshalb auch auf dem Frakturrisiko liegen um mehr Informationen auch zur Ätiologie und zu möglichen Prädiktoren zu erhalten.

DAZ:

Was bedeuten diese Ergebnisse für den Einsatz von Glitazonen?

Seufert: Die absolute Zahl der betroffenen Frauen ist sehr gering. Bei uns an der Klinik, in der von den 4800 Diabetespatienten pro Jahr ein vergleichsweise hoher Anteil mit einem Glitazon behandelt wird, ist das Frakturrisiko von der Wahrnehmung her ein eher untergeordnetes Problem. Es sollte allerdings auch nicht verharmlost werden. Bei Frauen mit klinisch manifester Osteoporose, die bereits vertebrale Frakturen haben, sollte eine Glitazontherapie genau überlegt werden, nicht weil Glitazone die Osteoporose verschlechtern, sondern weil sich das Frakturrisiko zusätzlich erhöhen könnte. Insgesamt aber ist das Frakturrisiko unter Glitazonen wohl überbewertet.

DAZ:

Herr Professor Seufert, vielen Dank für das Gespräch!