Folsäure – von Anfang an wichtig

Die ersten Untersuchungen rund um Folsäure und Folate begannen in den 1930er Jahren. Damals wurde die Folsäure noch unter Namen wie "Antianämie-Faktor", "Wachstumsfaktor" oder "Lactobacillus-casei-Faktor" geführt. 1941 bekam die Folsäure dann ihren heutigen Namen. Er lässt sich aus dem Lateinischen von folium = Blatt ableiten und wurde gewählt, weil die Substanz erstmals aus vier Tonnen getrockneten Spinatblättern isoliert wurde [1].

1946 wurde dann auch die Struktur der Folsäure aufgeklärt und in den darauf folgenden Jahren viele ihrer Funktionen im Körper untersucht. Ihre präventivmedizinische Bedeutung wurde allerdings erst in den 1990er Jahren entdeckt [1].

Folsäure ist nicht gleich Folat

Bei Folsäure handelt es sich um Pteroylmonoglutaminsäure (PGA). Sie setzt sich aus Pteridin, para-Aminobenzoesäure und Glutaminsäure zusammen. Diese Form des Vitamins ist am stabilsten und wird nahezu vollständig absorbiert (> 90%). Sie kommt in der Natur selbst nicht vor, wird aber aufgrund ihrer Stabilität für pharmazeutische Produkte synthetisch hergestellt. Die Gruppe der Folate umfasst alle folsäureaktiven Verbindungen, die in der üblichen Nahrung zu finden sind. Sie leiten sich formal von der Folsäure ab und unterscheiden sich lediglich im Hydrierungsgrad des Pteridingerüsts, in den an den Stickstoffatomen 5 und 10 gebundenen Substituenten sowie in der Länge der Glutamatseitenketten. Insgesamt sind rund 100 folsäurewirksame Substanzen bekannt.

Die physiologische Wirkform im menschlichen Organismus ist die Tetrahydrofolsäure (THF). Sie entsteht in einer NADPH-abhängigen Reaktion durch Reduktion von Pteroylglutamat über die Dihydrofolsäure. Für die Aktivität des Vitamins sind Glutamat und die Stickstoffatome (N-3, N-5, N-8 und N-10) des Pteridingerüsts die wichtigsten Gruppen.

Folsäure ist ein gelb-oranges, kristallines Pulver. Es ist geschmacks- und geruchlos. In Alkohol und anderen organischen Lösungsmitteln ist das Vitamin nicht löslich, Wasser stellt dagegen ein gutes Lösungsmittel dar.Folate sind empfindlich gegenüber Licht, Hitze, Sauerstoff sowie Säuren und Basen. Neben Tetrahydrofolsäure sind Pteroylverbindungen wie Diopterin, Rhizopterin, Xanthopterin (Bakterien), Biopterin (Urin), Ichthyopterin (Fisch), Leucopterin (Wirbellose) und Pteridinsäure (Bakterien) aktive Analoga. Dagegen ist nur ein inaktives Analogon, D-Folinsäure, bekannt. Zu den Synergisten zählen die Vitamine B₁ , B₂ , B₆ , B₁₂ , C, E, Biotin und Pantothensäure sowie die Hormone Somatotropin, Östradiol und Testosteron [2].

In tierischen und pflanzlichen Lebensmitteln

Die meisten Mikroorganismen und Pflanzen sind zur Folatsynthese befähigt. Dabei reagieren ATP, Coenzym A und para-Aminobenzoesäure mit Glutaminsäure zu para-Aminobenzoylglutaminsäure, die sich dann mit Pteridin zu Pteroylmonoglutamat – also zu Folsäure – verbindet. Obwohl Folat nicht von tierischen Organismen synthetisiert werden kann, können sowohl pflanzliche als auch tierische Lebensmittel gute Quellen zur Bedarfsdeckung darstellen.

Bioverfügbarkeit bei 50 Prozent

Die meisten Folate sind hochempfindlich gegenüber Sauerstoff. Dies wird zudem durch die Anwesenheit von Licht, Wärme und Metallionen verstärkt. Werden Lebensmittel gelagert, kommt es zur oxidativen Veränderung der Folatstruktur, wodurch die Verwertbarkeit im Organismus herabgesetzt wird. Mithilfe von Antioxidanzien wie Vitamin C ist es möglich, das Vitamin vor Oxidationen zu schützen. Während des Kochprozesses wird Folat einerseits inaktiviert und geht andererseits zu 10 bis 70% ins Kochwasser über. Die instabilsten Verbindungen in Lebensmitteln sind Tetrahydrofolsäure und Methyl-Tetrahydrofolsäure.

Neben dem Gesamtfolatgehalt spielt ernährungsphysiologisch auch die Bindungsform der in der Nahrung enthaltenen Folsäure eine Rolle. In einer gemischten Kost liegen nur ca. 25 Prozent der Folsäure in freier Form, d. h. als Monoglutamate vor, der größte Teil ist als Folsäurepolyglutamat enthalten. Während die Absorption der Monoglutamate nahezu vollständig ist, geht man für Polyglutamate von einer eingeschränkten Absorption aus, da eine enzymatische Spaltung in Monoglutamate erforderlich ist. Insgesamt wird für Nahrungsfolat aus einer gemischten Kost eine mittlere Bioverfügbarkeit von 50 Prozent angesetzt [3]. Die Bioverfügbarkeit von tierischen Lebensmitteln wird besser eingeschätzt als von pflanzlichen Lebensmitteln [2]. Zudem muss beachtet werden, dass nicht nur die Form der Folate, sondern auch die Lebensmittelmatrix und das Vorhandensein anderer Nahrungsinhaltsstoffe für die Absorption bedeutend sind. Dabei spielen organische Säuren, folatbindende Proteine und reduzierende Stoffe eine wichtige Rolle [4].

Um der unterschiedlichen Absorptionsrate der verschiedenen Folate Rechnung zu tragen, wurden die sogenannten Folat-Äquivalente eingeführt, die diese Unterschiede berücksichtigen. So entspricht 1 µg Folat-Äquivalent = 1 µg Nahrungsfolat = 0,5 µg synthetische Folsäure (PGA) [3].

Vor allem in der Leber gespeichert

Die Absorption der Folate erfolgt im proximalen Dünndarm. Dies geschieht vorrangig über einen aktiven Absorptionsmechanismus. Bei größeren Mengen wird er durch einen passiven Transportmechanismus ergänzt. Die Absorption wird durch Anwesenheit von Glucose und Natrium sowie bei einem pH-Wert von 6,0 begünstigt. Folsäurepolyglutamate müssen, wie bereits erwähnt, vor der Absorption zu Monoglutamaten reduziert werden. Diese Reduktion wird von einer zinkabhängigen Carboxypeptidase im Bürstensaum der Mukosazellen katalysiert.

Im Blut werden ausschließlich Monoglutamate transportiert. Haupttransportform ist die 5-Methyltetrahydrofolsäure, die durch Methylierung in der Leber entsteht. In den Zielzellen findet dann wieder eine Demethylierung und Umwandlung in Polyglutamatderivate statt. Diese Form ist die Speicherform des Vitamins.

Insgesamt sind Folate in allen Geweben verteilt, allerdings sind die verschiedenen Folatformen in Abhängigkeit der Zellteilungsrate verteilt [4]. Der Gesamtkörperspeicher beträgt 5 bis 10 mg [2]. 10 mg können für etwa sechs Wochen die Versorgung sichern [5]. Etwa die Hälfte des Speichers befindet sich in der Leber. Folsäure unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf und wird fast vollständig rückresorbiert. 10 bis 90 µg werden dennoch täglich mit der Galle ausgeschieden.

Die renale Ausscheidung erfolgt in Form von Folatverbindungen wie 5-Methyltetrahydrofolsäure und 10-Methyltetrahydrofolsäure, aber auch als inaktive Abbauprodukte wie Pteridin. Bei einer normalen Folsäurezufuhr werden etwa 1 bis 12 µg ausgeschieden. Über die Ausscheidung via Faeces können weniger genau Aussagen getroffen werden, da durch die Darmflora eine mikrobielle Folatsynthese stattfindet [4].

Funktionen: Übertragung von C1-Gruppen

Die zentrale Aufgabe der Folate ist die Übertragung von C1-Substituenten. Nicht die Folsäure ist dabei die biologisch aktive Form, sondern die reduzierte Form Tetrahydrofolsäure. An sie können mindestens sechs verschiedene C1-Gruppen wie Hydroxymethyl- und Formylgruppen gebunden sein [4]. Tetrahydrofolsäure wirkt als Coenzym bei einer Reihe von Transfer-Reaktionen von C-Einheiten wie Methyl-, Formyl- und Methylengruppen. Dazu gehört die Methylierung von Homocystein zu Methionin, die Umwandlung von Glycin in Serin und der Histidinstoffwechsel. Gleiches gilt für die Purinsynthese, die Pyrimidinsynthese im Rahmen der DNA- und RNA-Synthese und die Cholinsynthese über S-Adenosylmethionin im Phospholipidstoffwechsel. S-Adenosylmethionin liefert Methylgruppen an DNA, RNA sowie an Hormone, Neurotransmitter und Membranlipide. Somit ist Folsäure im Protein- und Nervenstoffwechsel, aber auch für das Zellwachstum, die Zellteilung und Zelldifferenzierung von großer Bedeutung [1].

Zwischen Folat und den Vitaminen B₆ und B₁₂ bestehen Nährstoffinteraktionen. So hängt die Funktion der Folate teilweise eng mit der Funktion von Vitamin B₁₂ zusammen, denn beide Vitamine, sind am irreversiblen Stoffwechselweg der Umwandlung von Homocystein zu Methionin beteiligt (siehe folgende Abbildung).

Dabei wird von 5-Methyltetrahydrofolsäure eine Methylgruppe auf Homocystein übertragen. Die Enzyme Methylen-THF-Reduktase und Methioninsynthase katalysieren diese Reaktion, wobei Vitamin B₁₂ als Cofaktor für die beiden Enzyme fungiert. Liegt ein Vitamin-B₁₂ -Mangel vor, so wird die beschriebene Reaktion blockiert. Dadurch kommt es zum Methyl-Trap: die Menge an reaktionsfähiger Tetrahydrofolsäure wird verringert, so dass die Verbindung für die Synthese von 5,10-Methylentetrahydrofolsäure bzw. die DNA-Synthese nicht ausreichend zur Verfügung steht. Auch zwischen Folat und Vitamin B₆ besteht eine enge Beziehung: Homocystein kann nicht nur zu Methionin remethyliert werden, sondern auch über Cystathion zu Cystein umgewandelt werden. Diese Reaktion katalysieren die Vitamin-B₆ -abhängigen Enzyme Cystathion-β-Synthase und Cystathionase [4].

Bedarf häufig nicht gedeckt

Um ausreichend mit Folsäure/Folat versorgt zu sein, empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE), allen Personen ab dem 10. Lebensjahr täglich 400 µg Folsäure-Äquivalente aufzunehmen (Tab. 1).

_{¹ Berechnet nach der Summe folatwirksamer Verbindungen in der üblichen Nahrung = Folat-Äquivalente (gemäß neuer Definition)}

_{² Berechnet für Jugendliche und Erwachsene mit überwiegend sitzender Tätigkeit (PAL-Wert 1,4)}

_{³ Frauen, die schwanger werden wollen oder könnten, sollten zusätzlich 400 µg synthetische Folsäure (=Pteroylmonoglutaminsäure/ PGA) in Form von Supplementen aufnehmen, um Neuralrohrdefekten vorzubeugen. Diese erhöhte Folsäurezufuhr sollte spätestens 4 Wochen vor Beginn der Schwangerschaft erfolgen und während des ersten Drittels der Schwangerschaft beibehalten werden.}

_{Quelle: [3]}

So ist gewährleistet, dass Mangelsymptome vermieden werden und die Homocystein-Konzentration im Blut so gering wie möglich ist [3]. Für Schwangere gilt ein Mehrbedarf von 200 µg Nahrungsfolat, da die Zellvermehrung durch Wachstum des Uterus, Entwicklung der Plazenta und des Brustgewebes sowie durch Expansion des Blutvolumens und das Wachstum des Föten beschleunigt ist [2].

Für Frauen, die schwanger werden wollen oder könnten, wird neben der Aufnahme von Nahrungsfolat empfohlen, 400 µg Folsäure in Form von Supplementen zur Prophylaxe von Neuralrohrdefekten aufzunehmen. Die Supplementierung sollte spätestens vier Wochen vor Beginn der Schwangerschaft beginnen und bis zum Ende des ersten Schwangerschaftsdrittel beibehalten werden, weil der Verschluss des Neuralrohres üblicherweise vier Wochen nach der Konzeption erfolgt. Hatte eine Frau bereits ein Kind mit einem Neuralrohrdefekt, so wird eine zusätzliche Aufnahme von 4 mg synthetischer Folsäure pro Tag empfohlen [6].

In der Stillzeit benötigen Frauen ebenso 600 µg Nahrungsfolat/d. 750 ml Frauenmilch enthalten ca. 60 µg Folat. Dieser Wert ergibt sich, wenn die Bioverfügbarkeit von etwa 50% und individuelle Unterschiede mit berücksichtigt werden [2]. Der Bedarf eines Säuglings orientiert sich am Gehalt der Frauenmilch. Die Empfehlungen für Kinder sind Schätzwerte, die auf den Erwachsenenempfehlungen basieren. Die Werte berücksichtigen ebenso das Körpergewicht, die Bioverfügbarkeit und den Wachstumsbedarf [1].

Sowohl Kinder und Jugendliche als auch Erwachsene können im Mittel die Zufuhrempfehlungen der DGE nicht erreichen. Dies zeigen die neuesten Untersuchungen der EsKiMo-Studie und der 2. nationalen Verzehrsstudie (NVS) für Deutschland.

Reich an Folat sind Bierhefe, Leber, Niere, Hühnereier sowie grüne Blattgemüse, etwa Salat und Spinat, aber auch andere Gemüsearten wie Tomaten und Spargel [2]. Auch Brot und Backwaren aus Vollkornmehl, Milch und Milchprodukte, Eier sowie Orangen und Weintrauben sind gute Folatquellen. Zudem sind Weizenkeime und Sojabohnen besonders reich an Folat, wohingegen Rind- und Schweinefleisch sowie Fisch nur geringe Mengen des Vitamins enthalten [3; 4] (Tab. 2).

Während Kinder und Jugendliche Folat hauptsächlich mit angereicherten Säften und Frühstückscerealien aufnehmen, gehören bei Erwachsenen alkoholfreie Getränke sowie bei Männern Brot und bei Frauen Gemüsegerichte zu den wichtigsten Folatquellen [7; 8].

Folsäuremangel und die Folgen

Ein klinisch chronischer Folsäuremangel kann sich in Form einer megaloblastischen Anämie äußern. Da Folate von zentraler Bedeutung für die DNA-Synthese sind, treten Störungen in der Zellteilung auf. Dies wirkt sich vor allem auf die sich schnell teilenden Knochenmarkszellen aus. Weiterhin verringert sich die Anzahl der Thrombozyten und weißen Zellen, also Neutrophile, Lymphozyten, Monocyten, Eosinophile und Basophile [4]. Zudem treten Veränderungen der Schleimhäute auf. Dies betrifft die Mundhöhle, den Urogenitaltrakt und den Darm, was sich in Form einer Diarrhö äußert. Dazu kommen neurologische und psychiatrische Störungen. In Bezug auf die Entwicklung eines Feten bewirkt ein Folsäuremangel eine defekte Implantation und Organogenese. Es kann zu Fehlgeburten, kongenitalen Fehlbildungen, insbesondere zu Neuralrohrdefekten, aber auch zu Entwicklungsstörungen und einem verminderten Wachstum kommen. Die Laborwerte, die auf einen Folatmangel hinweisen, sind im entsprechenden Kasten aufgeführt.

In einer Mangelsituation reagiert zuerst der Folatplasmaspiegel auf die ungenügende Vitaminzufuhr. Allerdings kann mit diesem Parameter keine zuverlässige Aussage über die langfristige Versorgung getroffen werden. Um die Segmentationsrate der neutrophilen Granulozyten bestimmen zu können, bedarf es viel Zeit und Erfahrung und die Folatkonzentration der Erythrozyten reagiert nur langsam auf aktuelle Veränderungen der Folatzufuhr. Vielmehr spiegelt dieser Wert die Folat-Versorgung der letzten drei Monate wider. Da ein Vitamin-B₁₂ -Mangel die gleichen Veränderungen des Blutbildes bewirkt, ist vor der Behandlung der megaloblastischen Anämie die Ursache zu prüfen. Dies kann mittels Bestimmung der Methylmalonsäure im Urin geschehen. Von einem Vitamin-B₁₂ -Mangel sind vor allem Senioren und Veganer betroffen. Die Ursachen für einen Folatmangel sind vielfältig (siehe Kastentext).

Risikogruppen für einen Mangel

Zu den Risikogruppen sind Schwangere sowie Stillende und Kinder, bedingt durch die Wachstumsphasen, zu zählen. Besondere Aufmerksamkeit sollte sich auf jüngere Mütter, deren Folatspeicher nach dem Wachstumsschub der Pubertät nicht ausreichend gefüllt ist, richten. Gleiches gilt für Mehrlingsschwangerschaften und für Mütter mit rasch aufeinander folgenden Geburten. Weiterhin gehören Personen mit Malabsorptionssyndromen zu den Risikogruppen, da sie weniger Folsäure absorbieren. Gleiches gilt für Patienten mit atrophischer Gastritis, da bei diesen Personen durch die verminderte Magensaftsekretion eine geringere Folsäureabsorption beobachtet wurde. Bei 40 bis 70 Prozent der Alkoholiker ist zudem ein Folatmangel feststellbar. Als Ursachen können eine folsäurearme Ernährung sowie Probleme bei der Absorption, Speicherung, Verteilung und Verstoffwechselung gesehen werden [1].

Bei der Einnahme einiger Arzneimittel sollte berücksichtigt werden, dass der Folsäurebedarf erhöht ist. Hierzu gehören auch orale Kontrazeptiva, allerdings trifft dies auf neuere Präparate wegen der geringeren Östrogengehalte nicht mehr zu [3].

Für Menschen im Seniorenalter muss beachtet werden, dass oft die Magensaftsekretion reduziert ist. Dies schränkt genauso wie eine Medikamenteneinnahme die Folsäureabsorption ein [1]. Weiterhin wird der Zusammenhang zwischen einer suboptimalen Folatversorgung und der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen diskutiert. Dieser Sachverhalt wird darauf zurückgeführt, dass Homocystein bei einer unzureichenden Folatzufuhr nicht zu Methionin remethyliert wird und sich so im Organismus anreichert bzw. mit einem weiteren Homocysteinmolekül Homocystin bildet, welches das Endothel schädigt und zu Gefäßverschlüssen führen kann. Noch ist aber ungeklärt, ob es einen kausalen Zusammenhang für diese Beobachtungen gibt. Auch gibt es Hinweise aus einer Reihe von epidemiologischen Studien, dass es Zusammenhänge zwischen einer niedrigen Folatzufuhr bzw. einem geringen Plasmafolatspiegel und einem erhöhten Risiko für die Entstehung von Kolonrektalkrebs geben könnte [4].

Achtung Wechselwirkung

Zwischen Nahrungsfolat und Medikamenten können Wechselwirkungen auftreten. So kommt z. B. in Anwesenheit von Sulfonamiden aufgrund einer kompetitiven Hemmung bei Mikroorganismen die Folatsynthese zum Erliegen. Werden bestimmte Arzneimittel über einen längeren Zeitraum eingenommen, wird die Folsäurekonjugase gehemmt. Dies ist z. B. bei Antikonvulsiva, Antiepileptika, Antimalariamittel und oralen Kontrazeptiva der Fall. Ähnlich wirken auch Pyrimethamine, Trimoxazol und Ethanol. Methotrexat, Aminopterin und Amethopterin wirken als Antivitamine und entstehen durch Substitution der OH-Gruppe an der 4. Position des Pteridingerüsts der Folsäure. Ihre Antivitaminwirkung beruht auf der Hemmung der H4PteGlun-Dehydrogenase, wodurch die Bildung von H4PteGlun aus der Folsäure blockiert wird.

Überversorgung und die Folgen

Mit der üblichen Ernährung konnte bisher keine Folat-Überversorgung beobachtet werden. Wenn aber über Supplemente oder angereicherte Lebensmittel mehr als 5 mg Folsäure pro Tag aufgenommen werden, besteht die Gefahr einen bereits bestehenden Vitamin-B₁₂ -Mangel zu maskieren. Zu den Risikogruppen gehören vor allem Personen ab dem 60. Lebensjahr.

Bei Zufuhrmengen von höheren Folsäuremengen von etwa 15 mg wurden Schlafstörungen, Erregung, Hyperaktivität, Übelkeit, Blähungen und eine gestörte Geschmacksempfindung beobachtet. Weiterhin kann es zu allergischen Reaktionen wie Erytheme, Pruritus und Urtikaria kommen.

In Tierversuchen wurde gezeigt, dass bei einer stark erhöhten Folsäurezufuhr und gleichzeitigem Vorhandensein von prämalignen Läsionen oder neoplastischen Herden das Voranschreiten der Läsionen gefördert wird. Gerade in Hinblick auf die relativ hohe Prävalenz von Kolonrektal-Adenomen bei der westlichen Bevölkerung muss diese Beobachtung weiter untersucht werden. Ebenso wurde beobachtet, dass Personen mit einem Polymorphismus der Thymidylatsynthase bei einer Nahrungsfolataufnahme von mehr als 440 µg/d ein 1,5-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung von Kolorektalkrebs haben. Derzeit gibt es allerdings noch viele Wissenslücken in Hinblick auf Krebsentstehung und -prävention, so dass noch keine Empfehlungen für oder gegen eine Folsäuresupplementierung ausgesprochen werden können [4].

Literatur

_{[1] Elmadfa, I; Leitzmann, C: Ernährung des Menschen. Verlag Eugen Ulmer, Stuttgart, 4., korrigierte und aktualisierte Auflage, 380 –390 (2004).}

_{[2] Hofmann, L.: Grundlagen Update: Cobalamin; Ernährung im Fokus 2-06/02, 164 –167 (2002).}

_{[3] Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE); Österreichische Gesellschaft für Ernährung (ÖGE); Schweizerische Gesellschaft für Ernährungsforschung (SGE) (Hrsg.): Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr. Frankfurt/Main 1. Auflage, 117–122, (2000).}

_{[4] Domke, A.; Großklaus, R.; Niemann, B.; Przyrembel, H.; Richter, K.; Schmidt, E.; Weißenborn, A.; Wörner, B.; Ziegenhagen, R.: Verwendung von Vitaminen in Lebensmitteln – Toxikologische und ernährungsphysiologische Aspekte; Teil I. BfR Wissenschaft, Berlin,169 –189 (2004).}

_{[5] Hahn, A., Ströhle, A., Wolters, M.: Ernährung – Physiologische Grundlagen, Prävention, Therapie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 105 –108. (2005).}

_{[6] Weißenborn, A.; Burger, M.; Mensink, G.; Klemm, C.; Sichert-Hellert, W.; Kersting, M.; Przyrembel, H. (Hrsg): Folsäureversorgung der deutschen Bevölkerung. BfR-Wissenschaft 01/2005, 42 (2005).}

_{[7] Mensink, G.; Heseker, H.; Richter, A.; Stahl, A.; Vohmann, C.: Forschungsbericht – Ernährungsstudie als KiGGS-Modul (EsKiMo). http://www.bmelv.de/cln_045/nn_885416/SharedDocs/downloads/03-Ernaehrung/EsKiMoStudie,templateId=raw,property=publicationFile.pdf/EsKiMoStudie.pdf S.44 (2007)}

_{[8] Max-Rubner-Institut (Hrsg.): Ergebnisbericht, Teil 2, Nationale Verzehrsstudie II, http://www.bmelv.de/cln_045/nn_1196770/SharedDocs/downloads/03-Ernaehrung/NVS2/NVS__ErgebnisberichtTeil2,templateId=raw,property=publicationFile.pdf/NVS_ErgebnisberichtTeil2.pdf , 122ff (2008)}

Katja Aue