Casopitant zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen

Viele Krebspatienten leiden unter Übelkeit und Erbrechen, wenn sie eine Chemotherapie erhalten. Das Risiko liegt ohne prophylaktische Therapie bei 30 bis 90%, je nach der Chemotherapie. Das Erbrechen kann so stark sein, dass Patienten eine lebensnotwendige Behandlung hinauszögern oder verweigern.

Auch unter einer antiemetogenen Standardbehandlung leiden bis zu 40 bis 50% der Patienten immer noch unter Übelkeit und Erbrechen, insbesondere an der verzögerten Form.

Substanz P fördert Erbrechen

An der neuronalen Vermittlung des Brechreizes sind zahlreiche Komponenten beteiligt, unter anderem die Neurotransmitter Serotonin, Acetylcholin, Dopamin, Histamin, Adrenalin und Noradrenalin sowie die Substanz P (Neurokinin-1).

Der zentrale Weg wird durch Substanz P ausgelöst und von Neurokinin-(NK1-)Rezeptoren vermittelt, die im Gehirn in hoher Konzentration vorliegen. NK1-Rezeptor-Antagonisten wirken hier als Gegenspieler, indem sie die Bindung von Substanz P an die NK1-Rezeptoren im Gehirn verhindern.

Der periphere Signalweg wird durch Serotonin stimuliert und über 5-HT3-Rezeptoren vermittelt.

Standardtherapie mit Setronen

Die wichtigste Wirkstoffklasse zur Prophylaxe und Therapie des Erbrechens sind die 5-HT3-Rezeptorantagonisten ("Setrone"). Dazu gehören Dolasetron, Ondansetron und Palonosetron. Sie werden heute als Standardtherapie in Kombination mit Dopamin-Rezeptorantagonisten und/oder Glucocorticoiden, vor allem Dexamethason, eingesetzt. Setrone wirken vor allem beim akuten Erbrechen. Über verzögertes Erbrechen, das zwei bis fünf Tage nach der Applikation des Zytostatikums auftreten kann, klagt etwa die Hälfte der Patienten trotz der vorangegangenen präventiven Therapie.

Neurokinin-1-Rezeptor-antagonisten

Eine weitere Entwicklung sind die Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten. Im Dezember 2003 wurde als erste Substanz dieser Klasse Aprepitant (Emend^®) zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen während einer hoch emetogenen Zytostatikatherapie eingeführt. Aprepitant wird sowohl für die Prophylaxe des akuten Erbrechens als auch zur Vorbeugung des verzögerten Erbrechens eingesetzt. Die Substanz wird zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem Glucocorticoid und 5-HT3-Antagonisten verabreicht.

Bei der ambulanten Chemotherapie kann es sinnvoll sein, die erste Dosis von Aprepitant in der Arztpraxis zu verabreichen. Nach der oralen Gabe ist eine Wartezeit von einer Stunde notwendig. Viele Ärzte bevorzugen daher, diese erste Dosis vor der Chemotherapie intravenös zu geben, was mit Fosaprepitant (Ivemend^®), einer intravenös applizierbaren Form von Aprepitant, möglich ist.

Casopitant ist eine weitere Substanz dieser Klasse, die demnächst eingeführt werden soll.

Casopitant bei hoch emetogener ...

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Casopitant wurden in einer doppelblinden, kontrollierten Phase-III-Studie bei 810 Patienten untersucht, die eine hochgradig emetogene Chemotherapie auf Cisplatin-Basis erhielten. Die Patienten erhielten Casopitant als Einzeldosis in oraler Form und einer dreitägigen intravenös-orale Kombination zur Vorbeugung, die Kontrollgruppen erhielten Placebo. Alle Patienten erhielten zudem die antiemetogene Standardkombination aus Ondansetron und Dexamethason.

Bei Behandlung mit Casopitant (eine Tablette 150 mg oder dreitägiges kombiniertes oral/intravenöses Dosierungsschema (90 mg Casopitant i.v. an Tag 1 und Casopitant-Tabletten à 50 mg an den Tagen 2 und 3) litten in den ersten fünf Tagen nach Gabe der hochgradig emetogenen Chemotherapie signifikant weniger Patienten unter Übelkeit und Erbrechen als in der Kontrollgruppe.

Der primäre Endpunkt eines kompletten Ansprechens – hier definiert als: kein Erbrechen, kein Würgen und kein Bedarf an zusätzlicher antiemetischer Medikation – wurde bei 86% der Patienten erreicht, die eine orale Einzeldosis erhielten (p<0,0001) und bei 80% der Patienten, die das dreitägige oral-intravenöse Schema erhielten (p<0,0004). In der Kontrollgruppe waren es 66%. Der klinische Vorteil blieb über die weiteren Zyklen erhalten. Signifikante Verbesserungen des kompletten Ansprechens zeigten sich bei der akuten und verzögerten Form des Erbrechens.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Neutropenie, Leukopenie und Anämie. Die Häufigkeit schwerer Neutropenien betrug in der Kontrollgruppe 2%, im Einzeldosisarm 1% und in der dreitägigen intravenös/oralen Kombination 4%.

...und bei mäßig emetogener Chemotherapie

In einer internationalen doppelblinden, kontrollierten, dreiarmigen Phase-III-Studie wurden Verträglichkeit und Wirksamkeit von Casopitant zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen bei 1933 Patienten getestet, die eine mäßig emetogene Chemotherapie erhalten hatten. Casopitant wurde in oraler Form als Einzeldosis oder dreitägiger intravenös-oraler Gabe verabreicht. Arm 1 erhielt eine Einzeldosis Casopitant oral (1 Tablette à 150 mg) an Tag 1. Arm 2 erhielt Casopitant über drei Tage oral (1 Tablette à 150 mg) an Tag 1, gefolgt von einer Tablette à 50 mg an den Tagen 2 und 3. Arm 3 erhielt eine kombiniert oral-intravenöse Casopitant-Gabe über drei Tage (90 mg i.v. an Tag 1, gefolgt von jeweils einer Tablette à 50 mg an den Tagen 2 und 3). Die Kontrollgruppen erhielten Placebo. Zusätzlich erhielten alle Patientinnen eine antiemetogene Standard-Zweierkombination.

Unter allen Casopitant-Dosierungen und -Formulierungen erreichten signifikant mehr Patienten ein komplettes Ansprechen (p<0,0001) über die ersten fünf Tage nach Gabe der Medikation im Vergleich zu der Kontrollgruppe: 73% in beiden oralen Gruppen und 74% in der kombiniert oral-intravenösen Gruppe gegenüber 59% in der Kontrollgruppe. Der klinische Nutzen blieb über die weiteren Zyklen erhalten. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Neutropenie, Haarausfall und Fatigue.

Literatur

_{Grunberg S, et. al. Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics: perception versus reality. Cancer 2004;10:2261– 8.}

_{Hesketh PJ, et al. Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer 2003;39:1074 – 80.}

_{Kris M, et. al. Consensus proposals for the prevention of acute and delayed vomiting and nausea following high-emetic-risk chemotherapy. Support Care Cancer 2005;13:85 – 96.}

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