Neues Biologikum für Erwachsene und Kinder vor der Zulassung

Neue Erkenntnisse über das komplexe Zusammenwirken zwischen Immunzellen und proinflammatorischen Zytokinen haben dazu geführt, dass in den letzten 20 Jahren viele neue Therapiemöglichkeiten für die rheumatoide Arthritis und die juvenile idiopathische Arthritis entwickelt wurden. Die Palette der für die rheumatoide Arthritis in Deutschland zugelassenen Biologika beispielsweise umfasst inzwischen sechs Präparate (siehe Tab.), doch noch immer sprechen nicht alle Patienten in ausreichendem Maße auf eine medikamentöse Therapie an. Für Rheumapatienten im Kindes- und Jugendalter, von denen es in Deutschland etwa 50.000 gibt, sind die Behandlungsoptionen nach Einschätzung von Experten völlig unzureichend (so ist beispielsweise von den Biologika bisher nur Etanercept für diese Altersgruppe zugelassen).

Neue Wirkstoffe in der Pipeline

Große Hoffnungen setzt man daher in die neuen Wirkstoffe, die sich derzeit in der Pipeline der Pharmafirmen befinden. Einer von ihnen, der humanisierte Antikörper Tocilizumab, ist gegen den Interleukin(IL)-6-Rezeptor gerichtet. Interleukin 6 ist ein Zytokin mit starken proinflammatorischen Eigenschaften. Es bindet an den IL-6-Rezeptor, der membrangebunden oder in löslicher Form auftritt. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis fand man erhöhte Konzentrationen im Serum und in der Synovialflüssigkeit. Aufgrund dieser Zusammenhänge rückte die IL-6-Hemmung als Target für die Rheumatherapie in den Fokus.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tocilizumab wurde bisher in fünf Phase-III-Studien erfolgreich getestet. Eine von ihnen ist die Option-Studie (Tocilizumab Pivotal Trial in Methotrexate Inadequate responders), eine randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie mit mehr als 600 Patienten mit moderater bis schwerer rheumatoider Arthritis, die unzureichend auf Methotrexat angesprochen hatten. Die Patienten erhielten in dieser Studie Methotrexat (10 bis 25 mg/Woche) sowie alle vier Wochen entweder 8 mg/kg (n = 205) oder 4 mg/kg intravenös Tocilizumab (n = 214) bzw. Placebo (n = 204) intravenös.

Gutes Ansprechen nach sechs Monaten

Das Ansprechen auf Tocilizumab wurde mithilfe der Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) bestimmt. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, bei denen nach einer Behandlungsdauer von 24 Wochen nach diesen Kriterien eine 20%-ige Verbesserung der Symptome der rheumatoiden Arthritis beobachtet werden konnte (ACR-20-Response).

Nach 24 Wochen war das Ansprechen in den beiden Verumgruppen signifikant höher als in der Placebogruppe. Unter einer Tocilizumab-Dosis von 8 mg/kg erreichten 59% der Patienten, unter 4 mg/kg 48% und unter Placebo lediglich 26% der Patienten eine ACR-20-Response. Die statistische Analyse ergab einen hochsignifikanten Unterschied (p < 0,0001) für die jeweiligen Verum-Placebo-Vergleiche (8 mg/kg vs. Placebo bzw. 4 mg/kg vs. Placebo). Unter Tocilizumab kam es bei den Patienten häufiger als unter Placebo zum Auftreten von mindestens einer Nebenwirkung (bei 69% unter 8 mg/kg vs. 71% unter 4 mg/kg vs. 63% unter Placebo). Die häufigsten schweren Nebenwirkungen waren schwere Infektionen (vor allem der Atemwege, jedoch kein Fall von Tuberkulose) oder Parasitenbefall (insgesamt sechs Fälle unter 8 mg/kg, drei Fälle unter 4 mg/kg, zwei unter Placebo).

Besonderes Augenmerk liegt auf kardiovaskulärer Sicherheit

Frühere Studien mit Patienten mit rheumatoider Arthritis lassen den Schluss zu, dass diese hinsichtlich kardiovaskulärer Erkrankungen besonders gefährdet sind. In der Option-Studie beobachtete man in der 6. Behandlungswoche einen Anstieg des Gesamtcholesterols von durchschnittlich 5,11 mmol/l auf 6,01 mmol/l, was vor allem auf eine Erhöhung des LDL-Cholesterols zurückzuführen war. Im gesamten Studienzeitraum wurde jedoch keine Zunahme kardiovaskulärer Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Anwendung von Tocilizumab bei Kindern und Jugendlichen

Bei Kindern und Jugendlichen werden zur Bestimmung des Ansprechens einer antirheumatischen Therapie andere Kriterien angewendet, nämlich ACR Pedi 30, 50 und 70 (entspricht einer 30-, 50- bzw. 70-prozentigen Verbesserung der Symptomatik). In einer ebenfalls kürzlich veröffentlichten Studie wurden 56 Kinder im Alter zwischen zwei und 19 Jahren, die an systemischer juveniler Arthritis erkrankt waren und auf herkömmliche Behandlungsmaßnahmen nur unzureichend angesprochen hatten, mit Tocilizumab (8 mg/kg) behandelt.

Bereits nach einer sechswöchigen unverblindeten Eingangsphase der Studie wurde ein gutes Ansprechen erzielt (ACR Pedi 30 bei 51 Patienten, ACR Pedi 50 bei 48 Patienten und ACR Pedi 70 bei 38 Patienten). 43 Patienten wurden anschließend in eine doppelt-blinde 12-wöchige Studienphase für eine Behandlung mit Tocilizumab oder Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt (Ansprechen nach ACR Pedi 30 und eine Konzentration des Entzündungsmarkers C-reaktives Protein unter 15 mg/l) wurde in der Verumgruppe von 16 von 20 Patienten (80%), in der Placebogruppe dagegen nur von 4 von 23 Patienten erreicht (17%, p < 0,0001). Damit erwies sich Tocilizumab auch bei Rheuma im Kindes- und Jugendalter als vielversprechende Therapieoption. Als schwere Nebenwirkungen wurden in der Studie anaphylaktoide Reaktionen, gastrointestinale Blutungen, Bronchitis und Gastroenteritis beobachtet.

Quelle

_{Smolen, J.S., et al. (the Option investigators): Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (Option study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 371:987-997 (2008).}

_{Yokota, S., et al.: Efficacy and safety of tocilizumab in Patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 371:998-1006 (2008).}

_{Bongartz, T.: Tocilizumab for rheumatoid and juvenile idiopathic arthritis. Lancet 371:961-963 (2008)}

_{Medieninformation der F. Hoffmann- LaRoche AG, Basel, 9. Mai 2008, www.roche.com}

_{Mutschler, E.: Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 9. Aufl. (2008).}

_{www.rote-liste.de}

Apothekerin Dr. Claudia Bruhn