Gamma-Sekretase-Inhibitor in Phase III

Die Alzheimer-Demenz ist bei Menschen höheren Alters die häufigste neurodegenerative Erkrankung und die häufigste Ursache einer Demenz. Die Erkrankung ist irreversibel, verläuft progredient und manifestiert sich charakteristischerweise im Verlust kognitiver Funktionen, wie zum Beispiel der Gedächtnisleistung, des Urteilsvermögens und der Kommunikationsfähigkeit. Die Prävalenz steigt mit zunehmendem Alter: Bei den 80- bis 90-Jährigen liegt sie zwischen 10 und 30%. Bei einem angenommenen mittleren Anstieg der Patientenzahlen in Deutschland um 250.000 pro Jahr wird sich die Zahl der an Demenz erkrankten Patienten bis zum Jahr 2050 auf 2,3 Millionen erhöhen, schätzungsweise zwei Drittel davon sind Alzheimer-Patienten.

Krankheitsprogression verzögern

Die Alzheimer Demenz kann bislang nicht geheilt werden; medikamentöse und nicht-medikamentöse Interventionen haben daher in erster Linie eine Verzögerung der Krankheitsprogression zum Ziel.

Eine Verlangsamung oder Hemmung der degenerativen Prozesse könnte möglicherweise das Funktionsniveau und die Lebensqualität von Alzheimerpatienten in den leichteren Anfangsphasen der Erkrankung erhalten und den Übergang in schwerere Stadien verzögern helfen. Bislang verfügbare Medikamente wirken rein auf die Symptome der Erkrankung, haben jedoch keinen Effekt auf den Verlauf der Krankheit selbst.

In den Gehirnen von Alzheimerkranken finden sich charakteristische Veränderungen, unter anderem pathologische Proteinbildungen. Man nimmt an, dass diese sogenannten "Amyloid-Plaques" am Absterben von Nervenzellen im Gehirn von Alzheimerpatienten beteiligt sind. Jetzt gibt es einen neuen Behandlungsansatz, der die Bildung dieser Plaques verhindern soll: Hemmstoffe der Gamma-Sekretase.

Hemmung der Gamma-Sekretase

Die Gamma-Sekretase ist ein Proteinkomplex aus mehreren Untereinheiten, der in der Zellmembran liegt und andere Proteine schneidet, die ebenfalls die Zellmembran durchziehen, wie viele Rezeptoren, Transport- und Signalproteine. Die katalytisch aktive Untereinheit ist Präsenilin, eine Apartat-Protease. Mutationen des Präsenilin-Gens erhöhen das Risiko, an Alzheimer zu erkranken.

Das bekannteste Substrat der Gamma-Sekretase ist das Amyloid-Precursor-Protein. Wird dieses Protein sowohl von der Beta-Sekretase als auch von der Gamma-Sekretase geschnitten, wird ein kurzes Peptid von 39 bis 42 Aminosäuren freigesetzt, das Beta-Amyloid, das sich als Plaques in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten ablagert.

Möglicherweise kann der Wirkstoff LY450139 durch die Hemmung von Gamma-Sekretase-Enzymen die Bildung und Ablagerung des Beta-Amyloids und damit von Amyloid-Plaques im Gehirn verhindern.

Die Gamma-Sekretase stellt auch das Protein Notch her, einen Rezeptor, der bei der Signalübertragung bei der Embryonalentwicklung und bei verschiedenen Krebsarten eine Rolle spielt. Gamma-Sekretase-Inhibitoren können deshalb möglicherweise zur Therapie der lymphoblastischen Leukämie eingesetzt werden.

Ablagerung von Amyloid-Plaques verhindern

In der Studie mit dem Akronym Identity (Interrupting Alzheimer’s Dementia by Evaluating Treatment of Amyloid Pathology) wird der neue Gamma-Sekretase-Inhibitor LY450139 bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz eingesetzt. Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wird in den Vereinigten Staaten und 21 weiteren Ländern durchgeführt. In Deutschland sind sieben Studienzentren an der Durchführung beteiligt.

In der Studie sollen 1500 Patienten über 21 Monate bezüglich kognitiver und funktionaler Veränderungen unter Verum versus Placebo beobachtet werden. Sie ist so konzipiert, dass zusätzlich zur Erhebung klinischer Parameter auch verschiedene funktionelle bildgebende Verfahren eingesetzt werden, um Änderungen der Hirnfunktion zu untersuchen. Patienten, die bis zum Ende in der Studie verbleiben, erhalten außerdem die Möglichkeit der Weiterbehandlung mit dem Wirkstoff in einer an Identity anschließenden offenen Studie.

Quelle

_{Pressemeldung der Firma Eli Lilly und Company, 22. April 2008.}

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