Hepatitis-B-Virus-Infektion: Fokus auf die Viruslast richten

Trotz der Möglichkeit einer Impfung gehört die chronische Hepatitis B weltweit noch immer zu den häufigsten Infektionskrankheiten. Etwa 40% der Weltbevölkerung weisen Antikörper gegen HBV-core-Antigen (Anti-HBc) auf – Merkmal einer durchgemachten oder bestehenden HBV-Infektion. Über 400 Millionen sind chronisch infiziert, davon vier Millionen in Westeuropa und etwa 500.000 in Deutschland. Hierzulande sind 40 bis 70% davon Migranten. Die Risiken einer chronischen Infektion sind hoch. Etwa 30% der Patienten entwickeln langfristig eine Leberzirrhose oder ein hepatozelluläres Karzinom. Weltweit sterben jährlich 600.000 bis 1.000.000 Menschen an den Folgen des viralen Infekts.

Hohe Verlaufsvariabilität

Die Hepatitis-B-Infektion verläuft akut oder chronisch. Der akute Verlauf ist in der Regel inapparent, das heißt, das Immunsystem kann das Virus allein bekämpfen. Bei weniger als 1% der Patienten kommt es zu einem fulminanten Verlauf und dann häufig zu akutem Leberversagen. Der persistierende Verlauf ist definiert als länger als sechs Monate bestehende Infektion mit Hepatitis-B-Viren. Bei der chronischen Hepatitis B geht die persistierende HBV-Infektion mit einer biochemisch und/oder histologisch nachweisbaren Leberschädigung einher. Bei Patienten mit persistierender Infektion ohne Leberzellschädigungszeichen besteht allerdings immer das Risiko einer Reaktivierung, insbesondere wenn etwa eine immunsuppressive Therapie notwendig wird. Welchen Verlauf die Hepatitis B nimmt, hängt wesentlich vom Alter zum Zeitpunkt der Infektion ab. Bei ansonsten gesunden Erwachsenen heilt die HBV-Infektion bei über 90% aus. Umgekehrt bei Kindern, die zu 90% einen chronischen Verlauf entwickeln. Bei immungeschwächten Erwachsenen liegt das Risiko einer Chronifizierung bei 30 bis 90%.

HBV-Test für alle?

Laut aktueller Leitlinie wäre es angesichts der Prävalenz von 0,4 bis 0,8% aktiven HBsAg-positiven Infektionen und eine Prävalenz von 7% Anti-HBc in Deutschland gerechtfertigt, allen Patienten eine HBV-Diagnostik anzubieten. Grundsätzlich empfohlen wird sie unter anderem bei Personen mit erhöhten Leberwerten und /oder klinischen Zeichen einer Hepatitis, bei Patienten mit Leberzirrhose oder -fibrose oder hepatozellulärem Karzinom sowie bei Menschen mit Migrationshintergrund aus Regionen mit erhöhter HBsAg-Prävalenz. Auch homosexuelle Männer, Personen mit häufig wechselndem Sexualpartner und i.v.-Drogenbenutzer sind Kandidaten für eine HBV-Diagnostik. Bei Schwangeren ist ein HBsAg-Screening möglichst nach der 32. Schwangerschaftswoche in den Mutterschaftsrichtlinien ohnehin vorgeschrieben. Die Diagnose wird anhand serologischer Parameter gestellt, wobei Bestandteile des Virus wie das Oberflächenantigen HBsAg, sowie Wirtsreaktionen, etwa entsprechende Antikörper erfasst werden (siehe Kasten).

Akute Hepatitis B: Abwarten und genau beobachten

Wird eine Hepatitis-B-Infektion diagnostiziert, bedeutet das nicht zwingend den Startschuss für eine antivirale Therapie. Die Indikationen für eine Behandlung sind für die akute und die chronische Hepatitis B genau definiert. Aufgrund der hohen Spontanheilungsrate von 95 bis 99% wird bei Erwachsenen mit akuter Hepatitis B gar nicht behandelt. Wegen des Risikos eines fulminanten Leberversagens müssen sie aber überwacht werden, bis eine Anti-HBs-Serokonversion erfolgt ist. Bei ersten Anzeichen einer Einschränkung der Lebersynthese wird eine sofortige orale antivirale Therapie empfohlen. Die Leitlinie verweist hier auf Fallberichte, nach denen Erwachsene mit fulminanter Hepatitis B, die frühzeitig mit Lamivudin behandelt wurden, nur in 20% eine Lebertransplantation benötigten im Gegensatz zu 50 bis 80% der unbehandelten Patienten aus historischen Kontrollen. Ob diese Strategie so langfristig bestehen bleibt, werden die Ergebnisse der GAHB-Studie zeigen. Sie soll prüfen, ob eine antivirale Therapie in der akuten Situation die Krankheitsdauer oder das Risiko einer Progression zum Leberversagen beeinflusst.

Therapieindikationen bei chronischer Hepatitis B

Die Entscheidung für oder gegen eine Therapie bei chronischer Hepatitis B stützt sich in der aktuellen Leitlinie im Wesentlichen auf die Viruslast, gemessen als HBV-DNA. Im Vergleich zur früheren Leitlinie wurde der HBV-DNA-Grenzwert deutlich nach unten korrigiert von über 10⁶ auf jetzt über 10⁴ Kopien/ml. Die Höhe der Transaminasen gilt dagegen nicht als zuverlässiger Parameter für die Abschätzung der Krankheitsaktivität, insbesondere bei HBeAg-negativen Patienten, und ist daher für die Indikationsstellung nur eingeschränkt verwertbar. Bei eindeutiger Virämie und normalen oder nur minimal erhöhten Transaminasen sollte eine Leberbiopsie zur histologischen Beurteilung herangezogen werden. Denn auch bei normalen "Leberwerten" kann eine Entzündung oder eine signifikante Fibrose vorliegen, die eine Therapie rechtfertigt. Bei eindeutiger Virämie und eindeutig erhöhten Transaminasen sollte immer therapiert werden, auch ohne Leberbiopsie. Konkret gelten folgende Behandlungsindikationen:

• In aller Regel behandlungsbedürftige Patienten:

HBeAg-positiv; HBV-DNA ≥ 10⁴ Kopien/ml und ALT/GPT ≥ 2 ULN (upper limit of normal) oder auffällige Histologie > minimal-entzündliche Aktivität/geringe Fibrose (A1/F1)

HBeAg-negativ; HBV-DNA ≥ 10⁴ Kopien/ml und ALT/GPT ≥ 2 ULN oder auffällige Histologie > minimal-entzündliche Aktivität/geringe Fibrose (A1/F1)

• Besonders behandlungsbedürftige Patienten:

HBV-DNA-positive Patienten mit deutlicher oder fortschreitender Fibrose/Zirrhose sowie Patienten mit (dekompensierter) Zirrhose bei Virusnachweis.

• In der Regel nicht behandlungsbedürftige Patienten:

HBsAg-Träger mit wiederholt HBV-DNA-Negativität oder < 10⁴ Kopien/ml, wiederholt normale Transaminasen und höchstens minimal entzündliche Aktivität/geringe Fibrose in der Leberbiopsie.

Bei Patienten, die als nicht behandlungsbedürftig eingestuft werden, ist die HBV-assoziierte Morbidität und Mortalität gering. Es wird allerdings empfohlen, bei normalen Transaminasen, aber höherer Viruslast über 10.000 Kopien/ml regelmäßig zu kontrollieren und bei Hinweis für eine Aktivierung antiviral zu behandeln.

Indikation für Interferon abklären

Für die Behandlung einer chronischen Hepatitis B stehen grundsätzlich pegyliertes und nicht-pegyliertes Interferon-alfa oder die Nukleosi(t)danaloga zur Verfügung. Fällt die Entscheidung für die Therapie, sollte zunächst geprüft werden, ob eine Interferon-alfa-Behandlung in Frage kommt. Es kann laut Leitlinie eingesetzt werden zur primären Behandlung einer chronischen Hepatitis B bei HBe-Ag-positiven und HBe-AG-negativen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung unter Berücksichtigung von Kontraindikationen und Nebenwirkungen. Behandelt wird über sechs bis zwölf Monate. Als besonders aussichtsreich gilt die Interferon-alpha-Therapie, wenn folgende Faktoren vorliegen:

• HBV-Genotyp A
• niedrige Viruslast (< 10⁶ Kopien/ml)
• mindestens zweifach erhöhte Transaminasen (ideal: mindestens fünffach erhöhte Transaminasen)
• nicht vorbehandelte Patienten

Aufgrund der patientenfreundlicheren Applikation wird in der neuen Leitlinie die Gabe von PEG-Interferon-alfa befürwortet. Wichtig: Unter der Gabe von Interferon kann es zu einem intermittierenden Anstieg der Transaminasen kommen, der als prognostisch günstig gilt und keinesfalls zum Abbrechen der Medikation führen sollte.

Nukleosidanaloga: Virussuppression als entscheidender Prädiktor

Fällt die Entscheidung für eine Therapie, aber gegen Interferon, wird langfristig mit Nukleosidanaloga behandelt. Zusätzlich zu Lamivudin und Adefovir, die bereits bei der Veröffentlichung der letzten Leitlinie zur Verfügung standen, werden nun auch die neueren Substanzen Entecavir, Telbivudin und Tenofovir berücksichtigt. Bei einer Ausgangsviruslast unter 10⁶ Kopien/ml und bei Patienten ohne Leberzirrhose kommt jedes zugelassene Nukleosidanalogon infrage. Liegt die Viruslast höher, ist das Risiko einer Lamivudinresistenz hoch. Daher wird ein stärker antiviral wirksames Präparat empfohlen. Bei sehr hohen HBV-DNA-Werten über 10⁹ Kopien/ml sollte der gewählte Wirkstoff zusätzlich eine hohe Resistenzbarriere haben oder primär eine Kombinationstherapie ins Auge gefasst werden.

Liegt bereits eine Leberzirrhose vor, ist ebenfalls eine Substanz mit hoher Resistenzbarriere oder eine Kombinationstherapie indiziert. Entscheidend für den Therapieerfolg ist es, ein Nicht-Ansprechen und die Entwicklung einer Resistenz so früh wie möglich zu erkennen und entsprechend zu reagieren. Um die Selektion von Virusmutanten zu vermeiden, wird empfohlen HBV-DNA und ALT initial nach vier bis sechs Wochen, anschließend alle drei bis sechs Monate zu kontrollieren. Als entscheidender Prädiktor für die Therapieresponse gilt die Virussuppression nach 24 Wochen. Lässt sich die Viruslast unter 300 Kopien/ml reduzieren, spricht der Patient vollständig an. Als ausreichend gilt eine Reduktion unter 10³ Kopien/ml. Werden diese Zielwerte nicht erreicht, muss die Behandlung verändert werden (siehe unten). Mit einer Ausnahme: Nimmt die HBV-DNA unter einer Substanz mit geringem Resistenzrisiko kontinuierlich ab, kann die Therapie zunächst als Monotherapie fortgeführt werden, auch wenn die HBV-DNA noch über 10³ Kopien/ml liegt. Wird der Zielwert aber auch nach einem Jahr nicht erreicht, muss eine Modifikation erfolgen.

Wenig gesichert: Was tun bei Resistenz?

Werden nach sechs Monaten die geforderten Zielwerte nicht erreicht oder kommt es zu einer sekundären Resistenz, bei der der HBV-DNA-Wert nach primärem Ansprechen unter fortgesetzter Therapie um mindestens eine log-Stufe über den Nadir ansteigt, muss gehandelt werden. Bei einer Lamivudin-Resistenz wird die Add-on-Gabe eines Nukleotidanalogons mit nicht-überlappendem Resistenzprofil empfohlen. Alternativ kann Lamivudin durch Entecavir ersetzt werden. In den Leitlinien finden sich zudem zahlreiche weitere Therapieoptionen zum Vorgehen bei Resistenzen für Add-on-Therapien oder den Wechsel auf andere Nukleosi(t)danaloga – auch in Abhängigkeit davon, ob die Patienten Lamivudin-naiv oder -vorbehandelt sind. Es wird allerdings explizit darauf hingewiesen, dass diese Vorschläge nicht durch kontrollierte Studien belegt sind. "Die Frage, ob bei nicht ausreichendem Therapieansprechen ohne Nachweis einer entsprechenden resistenten HBV-Variante ein Wechsel der Therapie oder aber eine Add-on-Therapie mit Beibehaltung der primären Therapie durchgeführt werden sollte, kann aktuell nicht eindeutig beantwortet werden."

Noch immer ungeklärt: Frage der Therapiedauer

Noch immer nicht letztendlich geklärt ist die Frage, wie lange, genauer: über wie viele Jahre, mit einem Nukleosi(t)danalogon behandelt werden sollte. Sicher ist, dass die Medikation zunächst dauerhaft durchgeführt werden sollte. Bei HBeAg-positiven Patienten, die eine Serokonversion erreichen, sollte für mindestens sechs Monate, besser noch für zwölf Monate weiterbehandelt werden. Eine Serokonversion wird unter Lamivudin nach fünf Jahren bei 50%, unter Telbivudin nach zwei Jahren bei 34% erreicht. Beendet werden kann die Behandlung auf jeden Fall, wenn eine HBsAg-Serokonversion mit Ausbildung eines Anti-HBs-Titers von > 100 IU/l erreicht wird. Kommt es zu einer HBeAg-Serokonversion, ist der Therapieerfolg einer Nukleosidanaloga-Therapie in 50 bis 77% der Fälle dauerhaft. Bei HBeAg-negativen Patienten werden keine Angaben gemacht. Hier ist eine Dauertherapie vorgesehen.

Quelle

_{Cornberg M et al.: Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virus-(HBV-)Infektion, "Upgrade" der Leitlinie, AWMF-Register-Nr.: 021/011; Z.Gastroenterol. 2007; 45: 1-50.}

_{Berg, T., Berlin: Campus Infektiologie, Kloster Seeon, 1. und 2. September 2007, veranstaltet von der Gilead Sciences GmbH, München.}

Anschrift der Verfasserin

Apothekerin Dr. Beate Fessler

Karwinskistr. 40

81247 München