Dextromethorphan – ein harmloses Hustenmittel?

Auch wenn nach Auskunft des Bundesinstituts für Arzneimittel, dem Münchner Institut für Therapieforschung, den deutschen Giftinformationszentralen oder der medizinischwissenschaftlichen Datenbank PubMed aus Deutschland keine Todesfälle bekannt sind und das Missbrauchspotenzial von Dextromethorphan gering erscheint, sind Trip-Erfahrungen, die im Internet mit Interessenten geteilt werden, alarmierend. Experten vermuten, dass die durch Dextromethorphan induzierten Halluzinationen zu einem unkritischen Gebrauch anderer Drogen führen und sich die Konsumenten so potenziell selbst gefährden. Auf Dextromethorphan wird nicht routinemäßig beim Drogenscreening oder bei Obduktionen bei Verdacht auf Vergiftungsfälle untersucht. Viele Expositionen bleiben dadurch verborgen. Einen erschreckenden Einblick in die Konsumentenszene und den Meinungsaustausch über Erfahrungen mit der Droge "DXM" zeigen beispielhaft zwei Berichte von Jugendlichen aus Internetforen. Der erste soll verdeutlichen wie wichtig eine beratende und kontrollierende Abgabe von "nur" apothekenpflichtigen Arzneimitteln durch das pharmazeutische Fachpersonal ist und welche Verantwortung die öffentliche Apotheke hinsichtlich der Arzneimittelsicherheit auch bei den Jugendlichen hat. Der zweite Erfahrungsbericht weist auf das Selbstgefährdungspotenzial hin, das mit einer möglichen weiteren Drogeneinnahme verbunden ist. Solche psychotropen Empfindungen, wie im Erfahrungsbericht geschildert, können für eine unkontrollierte Einnahme zusätzlicher Drogen mitverantwortlich sein.

Trip-Erfahrungen im Internet Erfahrungsbericht 1 "Grasstift", 17 Jahre schreibt [1]: "… als ich Anfang Dezember 06 von DXM durch das Internetforum das Land der Träume erfuhr, war ich – gelinde gesagt – interessiert. Es war billig, ich kam leicht ran und war sowieso an einer Fortsetzung der Experimente mit Drogen zum besseren Welt- und Selbstverständnis interessiert, fühlte mich aber für Pilze, Meskalin u. ä. noch nicht bereit. DXM erschien da ideal – als sanfter Übergang sozusagen. Ich war der Meinung, dass es mir um Bewusstseinsveränderung geht – vielleicht wollte ich mich aber auch nur mal anders wegknallen, wer weiß das schon genau? Wo sich das Hirn doch nüchtern schon perfekt über seine eigenen Motive täuschen kann …". Erfahrungsbericht 2 W., Alter unbekannt, schreibt [2]: "… Das bizarrste an DXM ist die Art und Weise, wie es die Selbstwahrnehmung und das Gedächtnis beeinflusst. Irgendwie bleiben von einem Trip nur Bruchstücke übrig, und das Gefühl, etwas tief Beeindruckendes erlebt zu haben. Man verliert sich im chaotischen Knäuel der Gedanken beim Raufkommen, vergisst sich zwischendurch, und schlüpft am Ende erneuert aus einem Kokon, nur dass man das eigentliche Geschehen um Haaresbreite verpasst hat …".

Hustenstiller mit weiteren ZNS-Wirkungen

Dextromethorphan wird zur symptomatischen Behandlung des trockenen Hustens und des Reizhustens eingesetzt (u. a. in Wick MediNait^® , Wick^® DayMed Erkältungs-Kapseln für den Tag, Wick^® Husten-Pastillen gegen Reizhusten mit Honig, Hustenstiller-ratiopharm^® , NeoTussan Hustensaft^® , Silomat DMP^®).

Neben der häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkung Müdigkeit sind auch Schwindel, Übelkeit und Erbrechen zu nennen [6]. Wie Ketamin und Phenylcyclidin kann Dextromethorphan dosisabhängig auch zu Halluzinationen führen.

Schwere Komplikationen bei Überdosierung

Überdosierungen manifestieren sich in Form von leichten Symptomen des Zentralnervensystems wie Somnolenz, Verwirrung, unkoordinierten Bewegungen und Agitation. Neben diesen leichten Vergiftungssymptomen verlaufen einige Fälle unter schweren Komplikationen mit Koma, massivem Blutdruckanstieg und Krämpfen [7]. Dextromethorphan verfügt im Gegensatz zu anderen Drogen über ein schwaches Abhängigkeitspotenzial [6].

Vielfältige Interaktionen

Dextromethorphan tritt mit zahlreichen zentralwirksamen Stoffen in Wechselwirkung. So verstärken Alkohol oder die gleichzeitige Einnahme von Antihistaminika die Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern kann den Abbau von Dextromethorphan verzögern und zu schweren Atem- und Kreislaufstörungen (Serotonin-Syndrom) führen. Weiterhin ist Dextromethorphan ein Serotonin-Reuptake-Inhibitor und zeigt bedeutsame pharmakodynamische Wechselwirkungen mit anderen Drogen, deren Wirkungen sich über diesen Weg entfalten wie Kokain, Amphetamin (Ecstasy) und Lysergsäurediethylamid (LSD). Kokain zeigt darüber hinaus mit Dextromethorphan auch pharmakokinetische Wechselwirkungen, da es ein CYP2D6-Inhibitor ist [8] und somit den Abbauweg von Dextromethorphan hemmt.

Problematisch: Eingeschränkter Metabolismus

Dextromethorphan wird in der Leber über CYP2D6 zum aktiven Metaboliten Dextrorphan metabolisiert und über die Niere eliminiert. Das CYP2D6-Gen wird polymorph exprimiert, was in einer hochvariablen Aktivität des Enzyms resultiert (Abb. 1). In der kaukasischen Bevölkerung besitzen 8 bis 10% eine sehr geringe (poor metabolizer, PM) und 12 bis 15% eine eingeschränkte (intermediate metabolizer, IM) Aktivität des Enzyms. Will man die Aktivität des Enzyms messen, wird eine Testsubstanz appliziert und der Arzneistoff und seine Stoffwechselprodukte im Urin bestimmt (Phänotypisierung). Von einem eingeschränkten Metabolismus wird gesprochen, wenn die metabolische Kapazität des CYP2D6 (log MR Dextromethorphan/Dextrorphan) größer als -1,52 ist [15]. Klinisch führt das vermehrt und/oder verstärkt zu unerwünschten Wirkungen [11-13]. Eine weitere Methode, die Aktivität des Enzyms vorherzusagen, ist die Charakterisierung der Erbinformation, die sogenannte Genotypisierung [14].

Dextromethorphan – eine beliebte Droge in den USA

"Robotripping" nennen es Experten, wenn sich Teenager mit freiverkäuflichen Arzneimitteln gegen Husten und Erkältungen berauschen. Die Bezeichnung leitet sich von dem Hustensaft "Robitussin" ab – dem Medikament, das im US-Bundesstaat Kalifornien inzwischen am zweithäufigsten als Droge missbraucht wird. Es ist ein Over The Counter (OTC)-Produkt, was in den USA bedeutet, dass es nicht durch pharmazeutisches Fachpersonal abgegeben wird, sondern im Regal für jeden zugänglich ist.

Statistiken in den USA aus dem Jahr 2005 sagen aus, dass 2,4 Millionen vorwiegend 13- bis 19-jährige Jugendliche den Hustenstiller einnahmen, um "high" zu werden [3]. Bryner et al. warnen vor einer dramatischen Zunahme des "Robotripping" [4]. Die Situation hat sich nach dem Tod von fünf Jugendlichen in den USA weiter zugespitzt, so dass jetzt auch die FDA vor dem Missbrauch warnt [5].

Dextromethorphan-Abusus in Deutschland und Europa

In Deutschland gibt es wie schon ausgeführt bisher keine offiziell bestätigten Todesfälle durch Dextromethorphan, das in deutschen Apotheken rezeptfrei und kostengünstig erworben werden kann. In vielen Fällen reichen ein paar Kapseln, um Halluzinationen zu erzeugen. Dies alles begünstigt den Missbrauch bei Teenagern, denn sie können den schwierigen und teuren Zugang zu illegalen Drogen umgehen und berauschen sich mit gewöhnlichen Hustenstillern. Wie Dextromethorphan eingenommen werden soll, um einen Rausch zu erleben, ist in Internetforen wie www.land-der-traeume.de, www.waytoomany.com/forum.de, www.opioidforum.de, www.xtcforum.de, www.drogenring.org/dxm zu lesen, in denen offene Fragen auf Basis von Erfahrungen beantwortet werden. Weiterhin sind unter www.drogenwiki.de, dem Pendant zur freien Online-Enzyklopädie Wikipedia für Drogen, Beschaffung, Dosierung, Konsum, Wirkung, Wechselwirkung, Gegenmaßnahmen bei Überdosierung, der zeitvariable Charakter der Wirkung, Empfinden der Wirkung, Auswirkung der Dosierung auf die Rauschqualität vergleichbar mit einer Waschanleitung im Detail beschrieben. Eine direkte Verlinkung zu Erfahrungsberichten wird im Anhang angeboten – sozusagen "servierfertig". In Abhängigkeit von der Dosis wird die zentrale Wirkung, das "High-sein", in vier verschiedene Stufen unterteilt. Vergleichbar mit der Berechnung des 10-Jahres-Risikos für einen Herzinfarkt mit Hilfe des PROCAM-Scores können Jugendliche das Ausmaß an Rauschgefühl, sogenannte Plateaus, mit einem "Dosis-Rechner" im Internet nach Eingabe ihres Körpergewichtes berechnen. Demnach müsste eine Person mit 70 kg Körpergewicht eine Dosis zwischen 1050 mg und 1400 mg Dextromethorphan zu sich nehmen, um das höchste, also das vierte Plateau des "High-Seins" zu erreichen (http://dxm.darkridge.com/calc.html). Das entspricht etwa einer 35-fach höheren Dosis, als der, die für eine antitussive Wirkung von Dextromethorphan notwendig ist (etwa 30 mg). Ab 150 mg bis 2 g lassen sich dissoziative und traumhaft mentale Effekte erzielen, die oftmals in Halluzinationen und sogar "out-of-body" Erfahrungen münden.

Anfrage bei Giftnotrufzentralen

Welche Auskunft können uns die Giftnotrufzentralen über das Gefährdungspotenzial mit Dextromethorphan geben?

Da Dextromethorphan nicht zu den routinemäßig erfassten Substanzen beim Drogenscreening oder bei Obduktionen mit Verdacht auf Vergiftungsfälle gehört, sind solche Entdeckungen wie bei dem geschilderten Todesfall im Raum Dresden (s. Kasten) Zufall.

Tod einer jungen Frau im Raum Dresden Von welch großer Relevanz das Wissen über das Dextromethorphan-Interaktionspotenzial ist, stellt der folgende Todesfall einer jungen Frau dar, der aktuell am Institut für Rechtsmedizin des Carl Gustav Carus Universitätsklinikums in Dresden aufgefallen ist [9]: Im Serum einer 22-jährigen toten Frau konnten Kokain in komatös-letaler Konzentration und dessen Metabolit Benzoylecgonin nachgewiesen werden. Außerdem wurde das Antitussivum Dextromethorphan im toxischen Konzentrationsbereich bestimmt. Im Zuge der Ermittlungen wurde angenommen, dass die Halluzinationen, die durch die toxischen DXM-Konzentrationen induziert wurden, im Sinne einer Selbstgefährdung zu einer tödlichen Überdosierung des Kokains durch die Verstorbene geführt haben. Der Genotypisierungsbefund ergab einen eingeschränkten Metabolismus des Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) [10]. Das führte wahrscheinlich bereits vor der Einnahme von Kokain zu hohen Dextromethorphan-Spiegeln. Durch eine weitere, unkritische Einnahme von Kokain und die damit verbundene Inhibition des CYP2D6, reduzierte Kokain den Abbau des Dextromethorphans zusätzlich, so dass der vorliegende Intermediate-metabolizer-Status der jungen Frau wahrscheinlich einen Poor-metabolizer-Phänotyp induziert hat.

Auch werden sich Menschen, die Dextromethorphan missbräuchlich anwenden, nur im äußersten Notfall an die Giftnotrufzentralen mit ihrem Problem wenden, so dass in Deutschland mit einem großen Graubereich zu rechnen ist. Eine telefonische Umfrage im Juni diesen Jahres in allen deutschen Giftinformationszentralen ergab ein sehr heterogenes Bild: Auf die Frage in wieweit und in welchem Ausmaß Fragen zum Missbrauch von Dextromethorphan in den letzen Jahren gestellt wurden, können die Giftinformationszentralen nur eingeschränkt Auskunft geben. Daher ist eine Unterscheidung zwischen Missbrauch von Dextromethorphan oder nur informativen Fragen häufig nicht möglich (Tab.1). Die Giftinformationszentrale Freiburg teilte mit, dass zwei von zwölf Anfragen der letzten 16 Monate in die Kategorie Missbrauch gefallen sind. Das Alter der Betroffenen lag zwischen 15 und 27 Jahren. Bonn berichtete, dass 122 Anfragen im letzten Jahr eingegangen sind, es jedoch nur fünf Meldungen in den letzten fünf Jahren zu einer missbräuchlichen Einnahme gab. Erfurt und München dokumentierten vereinzelt Fälle – ohne eine genaue Zahl angeben zu können.

Im Toxikologischen Informationszentrum der Schweiz wurden die Anfragen zum Dextromethorphan systematisch dokumentiert und aufgearbeitet. Wie in Abbildung 2 ersichtlich ist, lässt sich eine zunehmende Anzahl an Anfragen über die Jahre erkennen. Ab 1995 wurden die Anfragen kategorisiert, so erkennt man auch die Missbrauchsfälle. Nach Aussage von Dr. Andreas Stürer vom Toxikologischen Informationszentrum der Schweiz verbergen sich wahrscheinlich einige weitere Missbrauchsfälle hinter der Kategorie "beabsichtigt anders". Hierbei handelt es sich um Fälle, deren Ursache nicht genau definiert werden konnte. Aus dieser Schweizer Statistik wird sichtbar, dass ein mehr oder minder konstanter Prozentsatz an Anfragen der Kategorie Missbrauch zugeordnet werden kann und Dextromethorphan demnach ein Gefährdungspotenzial auch in Europa besitzt.

Erhöhte Aufmerksamkeit notwendig

Dextromethorphan ist nicht nur ein "harmloser" Hustenstiller, sondern auch eine Substanz, bei der erhöhte Aufmerksamkeit gefordert ist, da Missbrauch vor allem unter Jugendlichen betrieben wird. In Deutschland liegen keine systematisch aufgearbeiteten Statistiken zum Missbrauch vor. Der dargestellte Todesfall verdeutlicht jedoch das Gefährdungspotenzial. Da es sich bei Dextromethorphan um ein rezeptfreies, aber apothekenpflichtiges Arzneimittel handelt, haben Apothekerinnen und Apotheker sowie das pharmazeutisch-technische Personal eine hohe Verantwortung bei seiner Abgabe: Sie können und sollen zukünftig noch intensiver mit ihrem Fachwissen über Wechselwirkungen und ihrem Verständnis über die Pharmakogenetik zur Arzneimittelsicherheit beitragen.

Kurz zusammengefasst Dextromethorphan wird nicht nur als Hustenstiller verwendet, sondern wird auch als leicht zugängliche Droge insbesondere von Jugendlichen eingenommen. Nach der massenhaft missbräuchlichen Einnahme von Dextromethorphan von 2,4 Millionen Jugendlichen im Jahr 2005 in den USA und dem Tod von fünf Jugendlichen, warnt die amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde FDA vor Missbrauch von Dextromethorphan oder "DEX", "DMX", "DXM" wie es in der Szene genannt wird. In Deutschland liegen noch keine offiziellen Berichte über Todesfälle vor. Begibt man sich auf die Spur von "DEX"-Erfahrenen im Internet, eröffnet sich aber ein Einblick in eine erschreckend große Gemeinschaft von jungen Menschen, die ihre Rauscherfahrungen über "DEX" austauschen. Dies belegt, dass auch in Deutschland Dextromethorphan missbräuchlich eingesetzt wird. Der Artikel greift dieses Thema auf und beleuchtet in diesem Zusammenhang auch wichtige pharmakologische Eigenschaften des apothekenpflichtigen Arzneistoffs Dextromethorphan. Er wird über das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) verstoffwechselt, ein Enzym, das polymorph exprimiert wird, und nach oraler Applikation individuell zu einer stark variablen Arzneimittelexposition führt. Außerdem besitzt Dextromethorphan ein erhebliches Wechselwirkungspotenzial, u. a. mit anderen Szenedrogen wie Ecstasy, Kokain und Lysergsäurediethylamid. Unerwünschte Wirkungen können sich in ihrem Schweregrad dadurch verstärken. Im Zusammenhang mit der Einnahme von Dextromethorphan kann dies alles sogar zum Tod führen, wie an einem Fallbeispiel aufgezeigt wird, so dass Dextromethorphan dann eben kein ganz gewöhnlicher Hustenstiller mehr ist.

Lesen Sie hierzu auch den Kommentar: "Robotripping" in Deutschland – (noch) kein Problem?

Literatur

[1] Erfahrungsbericht mit Dextromethorphan: http://grasstift.blog.de/2007/07/03/meinedxm_erfahrungen_oder_heftig_leute~2567397. 3. Juli 2007.

[2] Erfahrungsbericht mit Dextromethorphan:http://www.drogenwiki.de/wiki/index.php/DXM-Erfahrungen_von_W. 3. Juli 2007.

[3] Partnership for a drug free AmericaTM: http://www.drugfree.org/Portal/DrugIssue/Research/Teens_ 2005/Generation_Rx_Study_Confirms_Abuse_of_Prescription. 17. Mai 2007.

[4] Bryner JK, Wang UK, Hui JW, Bedodo M, MacDougall C, Anderson IB. Dextromethorphan abuse in adolescence: an increasing trend: 1999-2004. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160:1217 –1222.

[5] FDA warns against abuse of Dextromethorphan: http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ 2005/ ANS01360.html. 20. Mai 2005.

[6] Fachinformation. Hustenstiller ratiopharm, Stand April 2007.

[7] Toxikologisches Informationszentrum. http://www.toxi.ch/ger/welcome.html. 22. Juni 2007.

[8] Tyndale RF, Sunahara R, Inaba T, Kalow W, Gonzalez FJ, Niznik HB. Neuronal cytochrome P450IID1 (debrisoquine/sparteine-type): potent inhibition of activity by (-)-cocaine and nucleotide sequence identity to human hepatic P450 gene CYP2D6. Mol Pharmacol 1991;40:63-68.

[9] Deutsche Gesellschaft für Rechtsmedizin; Abstract V5: http://fjt.rechtsmed-hh.de/progr.pdf. 8. Juni 2007.

[10] Meyer UA, Zanger UM. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1997;37:269 – 296.

[11] Chou WH, Yan FX, de Leon J, Barnhill J, Rogers T, Cronin M, Pho M, Xiao V, Ryder TB, Liu WW, Teiling C, Wedlund PJ. Extension of a pilot study: impact from the cytochrome P450 2D6 polymorphism on outcome and costs associated with severe mental illness. J Clin Psychopharmacol 2000;20: 246 – 251.

[12] Rau T, Wohlleben G, Wuttke H, Thuerauf N, Lunkenheimer J, Lanczik M, Eschenhagen T. CYP2D6 genotype: impact on adverse effects and nonresponse during treatment with antidepressants-a pilot study. Clin Pharmacol Ther 2004;75:386 – 393.

[13] De Leon J, Susce MT, Pan RM, Fairchild M, Koch WH, Wedlund PJ. The CYP2D6 poor metabolizer phenotype may be associated with risperidone adverse drug reactions and discontinuation. J Clin Psychiatry 2005;66:15 – 27.

[14] McElroy S, Sachse C, Brockmoller J, Richmond J, Lira M, Friedman D, Roots I, Silber BM, Milos PM. CYP2D6 genotyping as an alternative to phenotyping for determination of metabolic status in a clinical trial setting. AAPS PharmSci 2000;2:E33.

[15] Sachse C, Brockmoller J, Bauer S, Roots I. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences. Am J Hum Genet 1997;60:284 – 295.

Korrespondenzanschrift:

Prof. Dr. med. Stephanie Läer, Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, Universitätsstraße 1, 40225 Düsseldorf