Myelodysplastisches Syndrom

Unter dem Begriff myelodysplastische Syndrome (MDS) werden heterogene Knochenmarkerkrankungen zusammengefasst, bei denen die Blutbildung nicht von gesunden, sondern von veränderten hämatopoetischen Stammzellen ausgeht. Betroffen sind meist mehrere Zellreihen (Granulo-. Erythro-, Thrombopoese). Das myelodysplastische Syndrom ist eine mögliche Vorstufe der akuten myeloischen Leukämie, die in rund einem Drittel der Fälle ausbricht. Der häufigste klinische Befund eines myelodysplastischen Syndroms ist die Anämie aufgrund der mangelhaften Blutbildung. Diese Anämie ist in den meisten Fällen transfusionsbedürftig, wodurch im Lauf der Zeit eine chronisch toxische Eisenüberlastung entsteht, die ebenfalls therapiert werden muss.

Die jährliche Neuerkrankungsrate liegt in Deutschland etwa bei drei bis fünf auf 100.000 Einwohner. Ein myelodysplastisches Syndrom tritt meist im höheren Alter auf und ist in den meisten Fällen nicht heilbar. Der einzige kurative Behandlungsansatz ist die allogene Blutstammzelltransplantation, die allerdings bei weniger als 10% der Patienten durchgeführt werden kann. In den meisten Fällen steht die supportive Therapie im Vordergrund, weitere Optionen sind Zytokin-, Immun- und Chemotherapien.

Patienten mit einem myelodysplastischen Syndrom können zytogenetische Veränderungen aufweisen, was auf etwa die Hälfte der Betroffenen zutrifft. Zu den häufigsten Veränderungen gehört eine Deletion des langen Arms von Chromosom 5 [del(5q)], die bei rund 30% der Erkrankten nachweisbar ist. Die zytogenetischen Abweichungen haben prognostische Bedeutung. Die Prognose ist abhängig von der Anzahl der betroffenen Zelllinien, der Höhe der Blasten (unreife Knochenmarkzellen) im peripheren Blut und dem vorliegenden Karyotyp (zytogenetische Anomalie). Patienten mit einer isolierten del(5q)-Chromosomenaberration weisen die besten Überlebensdaten auf, jede weitere zytogenetische Anomalie verschlechtert die Prognose. So liegt einer Studie zufolge das mediane Überleben bei einer isolierten del(5q)-Chromosomenaberration bei 80 Monaten, bei einer zusätzlichen Anomalie bei 47 Monaten und bei einer komplexen Anomalie bei sieben Monaten.

Nicht nur die Prognose, sondern auch die Therapie hängt von den zytogenetischen Befunden ab. So sollten Patienten mit komplexen Anomalien keine intensive Chemotherapie erhalten, da die Chance einer Remission klein und das Risiko eines frühen Rezidivs hoch ist. Patienten mit einem ungünstigen Karyotyp (d. h. mehrfach zytogenetischen Anomalien) können von einer Therapie mit den DNA-Methyltransferase-Inhibitoren 5-Azacytidin oder Decitabine profitieren.

Therapiemöglichkeiten bei geringem Risiko

Eine prognostisch günstige Erkrankung kann einen langen, indolenten Verlauf nehmen. Die wichtigsten Maßnahmen sind hier die Transfusion von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten, die Gabe von Wachstumsfaktoren, um das Knochenmark zur Bildung gesunder blutbildender Zellen anzuregen, Antibiotikagaben bei fieberhaften Episoden und die Therapie der transfusionsbedingten sekundären Eisenüberladung. Wiederholte Bluttransfusionen führen zu einer chronischen Eisenüberlastung, die zu massiven Organschädigungen (Herz, Leber, glanduläres Gewebe) führt. Zudem korreliert das Ausmaß der Transfusionspflicht negativ mit dem kumulativen Überleben. Daher werden Therapiemöglichkeiten gesucht, die den Bedarf an Transfusionen senken. Eine dieser Möglichkeiten ist die Behandlung mit dem Immunmodulator Lenalidomid.

Therapie mit Lenalidomid

Lenalidomid ist ein Thalidomid-Analogon und wird zu den immunmodulatorischen Substanzen (IMiDs) gezählt. Den IMiDs werden mehrere Wirkmechanismen zugeschrieben, unter anderem entzündungshemmende, antiangiogene und antiproliferative Effekte. Im Gegensatz zu Thalidomid wirkt Lenalidomid im Tierversuch mit Ratte und Kaninchen nicht selektiv fruchtschädigend. Unter der Therapie mit Lenalidomid können Blutbildveränderungen (Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie) und gastrointestinale Beschwerden auftreten. Lenalidomid ist derzeit nur in den USA zugelassen, die Zulassung in Europa ist beantragt.

Wie die ersten Studien (s. Kasten) gezeigt haben, profitieren vor allem Patienten mit einer del(5q)-Chromosomenaberration von einer Therapie mit Lenalidomid. Der Benefit zeigt sich vor allem in der langfristigen Reduktion des Transfusionsbedarfs. Weitere Einsatzmöglichkeiten von Lenalidomid werden derzeit in Studien überprüft.

Prof. Dr. Norbert Gattermann, Düsseldorf; Dr. Aristoteles Giagounidis, Duisburg: "Neue Paradigmen in der Behandlung der myelodysplastischen Syndrome und multiplen Myelome", Leipzig, 5. November 2006, veranstaltet von der Celgene Deutschland GmbH, München.

Berger, D. P.; Engelhardt, R.; Mertelsmann R. (Hrsg.): Das rote Buch. Hämatologische und internistische Onkologie. 3. Auflage Verlag ecomed Landsberg (2006).

• MDS-001: Phase I/II-Studie mit 43 Patienten zeigt, dass Patienten mit einer del(5q) zytogenetischen Anomalie besonders von einer Lenalidomidtherapie profitieren (83% erythroides Ansprechen)
• MDS-002: Phase-II-Studie untersucht die Wirksamkeit von Lenalidomid bei 215 Patienten ohne del(5q)-Anomalie; 27% dieser Patienten wurden vollständig transfusionsfrei, die mediane Dauer des Ansprechens betrug 43 Wochen.
• MDS-003: Phase-II-Studie untersucht die Wirksamkeit von Lenalidomid bei 148 Patienten mit del(5q)-Anomalie; 67% dieser Patienten wurden vollständig transfusionsfrei.