Die Familie der K-Vitamine

Die Geschichte dieser Vitaminfamilie beginnt 1929 mit der Entdeckung, dass Hühner bei Verabreichung etherextrahierter synthetischer Futtermischung Hämorrhagien entwickelten. Der Entdecker, der dänische Biochemiker Carl Peter Henrik Dam (1895-1976; Nobelpreis 1943) nannte die unbekannte Substanz (Faktor) 1935 Vitamin K (K für Koagulation). 1939 isolierte er zusammen mit Paul Karrer (1889-1971, Nobelpreis 1937) das Vitamin K aus Luzerne; 1939 gelang dieses auch für Vitamin K₂ aus Fischmehl. Im selben Jahr bestimmten Cheney und Louis Frederick Fieser (1899-1977) die Struktur von Vitamin K₁ ; die Synthese im selben Jahr erfolgte durch Almquist und Klose. [1]

Das Vitamin K₁ – als α-Phyllochinon bezeichnet – weist in Position 3 eine Phytyl-Seitenkette auf, einen einfach ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoff-Rest (C₂₀ H₃₉), der als lipophile Seitenkette auch in den Chlorophyllen, Phäophytinen und Tocopherol-Derivaten vorkommt. Vitamin K₁ ist ein viskoses, gelbes Öl mit mehreren Absorptionsbanden im UV-Bereich, es ist unbeständig gegenüber Licht, Oxidationsmitteln und auch Alkalien sowie starken Säuren.

Das Vitamin K₂ – als 2-Methyl-3-difarnesyl-1,4-naphthochinon oder Menachinon-6 (auch β-Phyllochinon genannt) bzw. Menachinon-7 – weist einen Difarnesyl-Rest mit 6 bzw. 7 Isoprenresten auf. Mit Farnesyl bezeichnet man den vom Farnesol abgeleiteten Kohlenwasserstoffrest C₁₅ H₂₅ , der in Form des Farnesyldiphosphats in der Biogenese der Iso-prenoide (als Bausteine der Terpene, Carotinoide, Steroide und anderen Naturstoffen) eine Schlüsselrolle spielt. Vitamin K₂ bildet tiefgelbe Kristalle. Das Bisulfit-Addukt des 2-Methyl-1,4-naphthochinons ohne Seitenkette, therapeutisch als K₃ -Menadion, ist auch wasserlöslich, bildet weiße, sich unter Lichteinfluss dunkel verfärbende Kristalle. Vitamin K₃ ist gegen Sauerstoff unempfindlich, Lösungen in Öl auch hitzestabil und bei Zimmertemperatur im Dunkeln beständig. Es wird erst nach der Umwandlung in Vitamin K₂ wirksam und stellt somit eher ein Provitamin dar.

Die in 3-Stellung charakteristische Länge der Seitenkette wird zur Unterscheidung der einzelnen Stoffe in der Familie der K-Vitamine auch als Index angegeben – so für das α-Phyllochinon als Vitamin K₁ (20) – internationaler Freiname Phytomenadion, bzw. das Menachinon-7 als Vitamin K₂ (35) – internationaler Freiname Farnochinon.

Als weitere Mitglieder zählen zur Vitamin K-Familie synthetische Derivate wie das Menadiol genannte Vitamin K₄ (2-Methyl-1,4-naphthochinon), das 4-Amino-2-methyl-1-naphthol als Vitamin K₅ , das 2-Methyl-1,4,-naphthalindiamin als Vitamin K₆ sowie 4-Amino-3-mehyl-1-naphhtol als Vitamin K₇ und das Ph(y)thiokol als 2-Hydroxy-3-methyl-1,4-naphthochinon mit überwiegend blutstillender bzw. beim Phthiokol auch antibiotischer Wirkung.

Resorption und Metabolismus

Die fettlöslichen K-Vitamine werden im Zusammenhang mit der Lipidverdauung im proximalen Dünndarm unter Mitwirkung der Gallensäuren aktiv resorbiert. Durch Chylomikronen, die tropfenförmigen Fettpartikel, die im endoplasmatischen Retikulum der Epithelzellen des Darms gebildet werden, erfolgt der Transport in die Leber. Die K-Vitamine zirkulieren aber auch in Lipoproteinfraktionen wie vor allem in den VLDL (Very Low Density Lipoproteins). Die Resorptionsquoten können sehr stark schwanken – sie werden mit 20 bis 70% angegeben. Emulgatoren (wie auch die Pankreaslipase) und Polyenfettsäuren fördern die Resorption, sogenannte MCT-Fette (medium-chain triacylglyceride mit vorwiegend Capryl- und Caprinsäure) dagegen hemmen sie. Menadion benötigt als wasserlösliches Derivat keine Gallensäuren als Resorptionsvermittler und wird im Blut transportiert. Die Resorption von Vitamin K₁ ist energieabhängig und unterliegt einem Sättigungsmechanismus. Vitamin K₂ wird auch von Darmbakterien in den unteren Darmabschnitten und im Kolon, dem sogenannten Grimmdarm, synthetisiert. Da hier die Gallensäure-Konzentration jedoch gering ist, kommt der Resorption aus den Darmbakterien keine große Bedeutung zu. Die in der Leber angelegten Reserven an K-Vitaminen reichen für zwei bis fünf Wochen. In glucuronidierter Form werden etwa 50% der aufgenommen K-Vitamine über die Gallenwege mit dem Stuhl ausgeschieden. Im Urin sind etwa 20% der K-Vitamine in wasserlöslicher Form nachweisbar.

In der Leber erfolgt die Speicherung von Vitamin K₁ und der Menachinone, wobei bis zu 80% aus Phyllochinon bestehen. Aus Verteilungsstudien mit markiertem Vitamin K₁ ist bekannt, dass etwa zwei Stunden nach oraler Aufnahme bis zu 80% der Dosis in der Leber angelangt sind. Der Abbau erfolgt durch eine ω-Oxidation der isoprenoiden Seitenkette zur Carboxylgruppe und nachfolgender β-Oxidation unter Verkürzung der Seitenkette. Die dabei gebildeten Säuren werden schließlich mit dem Urin in Form der Glucuronide ausgeschieden.

Funktionen

In der Leber erfolgt eine Umwandlung in die eigentlich aktive Hydrochinon-Form. Sie ist Kofaktor der γ-Glutamylcarboxylase, die Carboxyl-Gruppen am γ-C-Atom aminoendständiger Glutamatreste einführt. An die carboxylierten Glutamatreste lagern sich Calciumionen an, über die nun eine Bindung an Phospholipidmembranen von Thrombocyten erfolgen kann. Die Funktion von Vitamin K besteht also vor allem darin, dass es als Kofaktor des Enzyms im Blutgerinnungssystem wirkt, wobei es zunächst in ein 2,3-Epoxid umgewandelt wird. Anschließend wird es in zwei Schritten wieder zum aktiven Vitamin K regeneriert. Die Gerinnungsfaktoren II (Plasmaprothrombin), VII (Prokonvertin), IX (Christmas-Faktor) und X (Stuart-Faktor oder Autothrombin III) sowie spezielle Proteine (z. B. Protein C, das als Glykoprotein der Blutgerinnung entgegenwirkt) werden dann in das Blut abgegeben. Vitamin K steuert die Synthese von Prothrombin auf der Stufe der Ribosomen durch die Umwandlung eines Präcursor-Proteins. Damit ist die Familie der K-Vitamine letztendlich an der Freisetzung von Fibrin (Blutstillung) und insgesamt an der Einstellung des pro/antikoagulatorischen Gleichgewichts wesentlich beteiligt. In den vergangenen Jahrzehnten wurden auch weitere Wirkungen entdeckt, so die Beteiligung an der Bildung von Osteocalcin, einem Knochenprotein, wodurch in der Postmenopause die Calcium-Mobilisierung aus den Knochen verringert wird. Darüber hinaus werden auch Hinweise auf eine Beteiligung an Mechanismen in der Atmungskette diskutiert.

Mangel und Bedarf

Bei Neugeborenen kann eine Vitamin K-Prophylaxe angebracht sein, da die einzelnen Komponenten des Blutgerinnungssystems zwar vorhanden, aber erst nach Wochen bis Monaten die Aktivität von Erwachsenen erreichen. In der Mutter- bzw. Kuhmilch sind nur geringe Mengen enthalten (s. Tabelle). Auch ist der Prothrombingehalt im Blut von Neugeborenen höher, wenn die Mutter vor der Geburt Vitamin-K-Dosen erhalten hat. Einen klassischen Vitamin-K-Mangel hat man daher auch bei Säuglingen festgestellt, wo bei voll gestillten Säuglingen Blutungen auftraten. Als gefürchtetste Variante werden Hirnblutungen in die Ventrikel beschrieben, die zu irreversiblen Schädigungen bis zum Tod führen können. Auch Spontanblutungen und inadäquate Blutungen bei Verletzungen können Folgen eines Vitamin-K-Mangels sein.

Allgemeine Zufuhrempfehlungen basieren auf Schätzungen, da das Ausmaß der Synthese durch Darmbakterien nicht als sicher vorgegeben werden kann. Für Erwachsene werden 65 bis 80 Mikrogramm pro Tag empfohlen. Die tatsächliche Zufuhr ist wegen erheblicher Schwierigkeiten in der Analytik von Lebensmitteln hinsichtlich der Richtigkeit der Ergebnisse nicht sicher bekannt, jedoch wird allgemein davon ausgegangen, dass bei gemischter Kost der Bedarf gedeckt wird. Bei einer Thromboseprophylaxe muss auf ein Gleichgewicht zwischen dem Antagonisten Cumarin und dem Agonisten Vitamin K geachtet werden. Nach neueren Untersuchungen gilt aber die Empfehlung, seine Ernährungsgewohnheiten hinsichtlich der Vitamin-K-Versorgung nicht zu ändern, also die Zufuhr nicht zu verringern.

Multivitaminpräparate enthalten im Allgemeinen 30 Mikrogramm je Tagesdosis. Eine Supplementierung als Nahrungsergänzungsmittel wird im Hinblick auf die Osteoporoseprophylaxe empfohlen. Nach der NahrungsergänzungsmittelVO gilt Phyllochinon im Unterschied zu anderen Vitaminen nicht als Zusatzstoff.

Biosynthese und Vorkommen

In grünen Pflanzen wird Vitamin K₁ synthetisiert und zwar in den Lamellenmembranen der Chloroplasten. Die Vitamin-K₂ -Formen entstehen in der Darmflora. Die Hauptmenge des Vitamins K₂ stammt aus Mikroorganismen des Typs Bacteroides fragilis. Sie spalten zunächst sowohl die Moleküle des Phyllochinons als auch der Menachinone in 3-Stellung unter Bildung von Methylnaphthochinon, das zum Teil die Bakterien selbst nutzen. Nur der übrig gebliebene Anteil an Menachinon kann somit von anderen Bakterien zur Synthese von Vitamin K₂ verwendet werden. Rinderleber, Kuhmilch und auch Käse enthalten infolge der Fermentation der Mikroorganismen längerkettige Menachinone – zwischen 4 und 7 (s. unter Chemie). Das Maximum liegt in Rinderleber bei K₂ (7) mit 2,5 Mikrogramm je 100 g, in Milch dagegen bei K₂ (9) mit 4,7 Mikrogramm bzw. Edamer Käse bei K₂ (9) mit 30 Mikrogramm. Phyllochinon kommt in höheren Konzentrationen infolge der Biosynthese in allen grünen Blattgemüsen mit meist mehr als 100 Mikrogramm je 100 g vor. In Sojaprodukten können die Gehalte doppelt so hoch sein. Einen Überblick über die Gehalte für einzelne Produkte vermittelt die Tabelle. Verluste durch die Zubereitung können vernachlässigt werden.

[1] Elmadfa, Ibrahim u. Claus Leitzmann: Ernährung des Menschen, Ulmer, Stuttgart, 4. Aufl. 2004.

[2] Ternes, Waldemar et al. (Hrsg.): Lexikon der Lebensmittel und der Lebensmittelchemie, Wiss. Verlagsges., Stuttgart, 4. Aufl. 2005.

[3] Biesalski, Hans Konrad u. Peter Grimm: Taschenatlas der Ernährung, Thieme, Stuttgart, 3. Aufl. 2004.

[4] Hahn, Andreas: Nahrungsergänzungsmittel, Wiss. Verlagsges., Stuttgart 2006.