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- DAZ 12/2007
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Immunologie
Abb. 1a: Wirkung der Immunstimulanzien
Von Imiquimod weiß man inzwischen sicher, dass es an den Toll-like-Rezeptor (TLR) 7 bindet und über eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems wahrscheinlich auch das adaptive Immunsystem stimuliert. Ähnliche Mechanismen wären für pflanzliche Immunstimulanzien denkbar und sind für mikrobielle Immunstimulanzien gezeigt.Die "Biologicals" sind der Natur nachempfunden und greifen an ihren normalen Zielstrukturen an. Was an dieser Abbildung nicht ganz deutlich wird: Der Tumornekrosefaktor alfa nimmt natürlicherweise eine Schlüsselrolle in der Aktivierung entzündlicher Prozesse ein, weshalb eine Therapie mit dem rekombinanten Pendant äußerst heikel ist.
Abb. 1b: Wirkung der Antiallergika
Nur die Hyposensibilisierungsmaßnahmen SIT (spezifische Immuntherapie) und SLIT (sublinguale Immuntherapie) versuchen, frühzeitig in die Immunreaktion einzugreifen und eine Reaktion von T-Zellen auf eine Allergen-Präsentation durch antigenpräsentierende Zellen zu verhindern. Alle anderen Antiallergika greifen später ins Geschehen ein, verhindern breit die Expression von Botenstoffen sowie die Proliferation und Differenzierung immunkompetenter Zellen (Glucocorticoide) oder aber die Freisetzung der Botenstoffe (Mastzellstabilisatoren).Omalizumab verhindert, dass IgE-Antikörper auf der Mastzelloberfläche binden, so dass es nicht zu einer durch Allergen-Bridging induzierten Freisetzung der Granula-Inhalte dieser Zellen kommen kann. Antihistaminika blockieren hingegen die Zielstrukturen für freigesetztes Histamin und unterdrücken so die schädigenden Wirkungen dieses Transmitters.
Abb. 1: Überblick über Mechanismen des ImmunsystemsAntigenpräsentierende Zellen (APC, links im Bild) "zeigen" T-Zellen mit passenden T-Zell-Rezeptoren Antigene, die daraufhin aktiviert werden und zu spezialisierten Subpopulationen differenzieren. Als T-Helfer-Zellen stimulieren sie B-Zellen zur Differenzierung in Plasmazellen, deren Aufgabe es ist, jeweils einen Typ von Antikörpern zu produzieren. Handelt es sich dabei um IgE-Antikörper, deren variable Region ein Allergen erkennt, kann es zum "Allergen-bridging" auf Mastzellen kommen. Dabei werden zwei IgE-Antikörper, die mit ihren konstanten Domänen über spezielle Rezeptoren auf einer Mastzelle fixiert sind, über ein passendes Antigen (Allergen) miteinander verbunden, wodurch ein Signal in die Zelle geschickt wird, das die Freisetzung von Histamin und anderen Mediatorsubstanzen aus der Mastzelle induziert. Dies führt zu den bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen einer Allergie. Über ähnliche Mechanismen werden auch Eosinophile Granulozyten aktiviert, die sich dann über Blutgefäße verteilen und in weitere Gewebe einwandern.Bei Autoimmunerkrankungen werden über die geschilderten Mechanismen körpereigene Moleküle präsentiert. Im Falle einer Multiplen Sklerose zerstören so aktivierte zytotoxische T-Zellen (Tzytotox) und von spezifischen B-Zellen produzierte Antikörper die Myelinscheiden von Nervenfasern (links oben). Bei der rheumatoiden Arthritis kommt es zu Entzündungen und Gewebezerstörungen in den Gelenken (rechts oben). (Blaue Pfeile: Stimulation/Aktivierung mithilfe der begleitenden Zytokine; Rote Pfeile: Inhibition über entsprechende Zytokine)
Abb. 1c: Wirkung der Immunsuppressiva
Neben den Immunsuppressiva, die z. B. in die DNA-Synthese eingreifen und deshalb mehr oder weniger spezifisch immunkompetente Zellen reprimieren, greifen einige Substanzen sehr gezielt in das Immunsystem ein. Wichtige Wirkstoffe zur Therapie von Autoimmunerkrankungen sind nach wie vor die TNF-α-Inhibitoren, die sehr früh die Entzündungskaskade unterbinden. Etwas später greift Anakinra an. Spezifisch gegen B-Zellen und damit gegen die Produktion von Autoantikörpern richtet sich Rituximab. T-Zellen sind dagegen das Ziel von Ciclosporin und Co. sowie von Basiliximab und Daclizumab. Zwei Antikörper, die das Einwandern aktivierter immunkompetenter Zellen ins Gewebe verhindern, sind Efalizumab und Natalizumab.
Mechanismen des Immunsystems in der Übersicht
In der Panoramaansicht zum Ausklappen: Wo die Wirkstoffe angreifen
Abb. 5: Die vier verschiedenen Typen von Überempfindlichkeitsreaktionen
Eine Typ-I-Reaktion ist durch eine Degranulation von Mastzellen durch Allergen-vernetztes IgE charakterisiert.
Die Typ-II-Reaktion zeichnet sich durch Bindung von Antikörpern an Wirtszellen und der resultierenden toxischen Reaktion und/oder Zelllyse aus.
Bei der Typ-III-Reaktion werden Immunkomplexen gebildet, die Entzündungsreaktionen und letztlich Gewebeschädigungen hervorrufen.
Eine Typ-IV-Reaktion ist durch überschießende Effektormechanismen aktivierter T-Zellen gekennzeichnet und wird auch als verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion (DHR, delayed hypersensitivity reaction) bezeichnet. Es kommt zu Entzündungs- und toxischen Reaktionen.
Literatur
Über welchen Mechanismus wirkt Daclizumab, ein Wirkstoff, der zur Prophylaxe akuter Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantation zugelassen ist? Warum kann beim Einsatz von Infliximab als Nebenwirkung eine Tuberkulose auftreten? Wie ist die Wechselwirkung zwischen Alemtuzumab und einem Lebendimpfstoff zu erklären?
Ohne die substanzielle Kenntnis immunologischer Zusammenhänge lassen sich diese Fragen nicht beantworten. Das gilt in ähnlicher Weise für viele wichtige Arzneimittel und verwandte Fragen. Zwar gibt es einige exzellente Lehrbücher der Immunologie. Aber es fehlte bisher ein Lehrbuch, das die Immunologie und den Arzneischatz in einen Kontext stellt. Diese Lücke wurde mit dem vorliegenden Buch gefüllt.
Im ersten Teil ("Grundlagen der Immunologie") werden die Besonderheiten der angeborenen und der erworbenen Immunität, die Reaktionen des Systems auf die wichtigsten Krankheitserreger sowie ein Basiswissen zur Immunpathologie und die daraus folgenden Konsequenzen für verschiedene Interventionsstrategien vermittelt.
Im zweiten Teil ("Immuntherapeutika") werden Wirkstoffe besprochen, die die Homöostase unseres Immunsystems beeinflussen, darunter Immunsuppressiva, Immunstimulanzien, Impfstoffe, Seren und Immunglobuline, therapeutische Antikörper und Antikörpervarianten sowie Antiallergika.
Im dritten Teil geht es um einige wichtige immunologische Methoden, die sowohl diagnostische Bedeutung besitzen als auch in der immunologischen Forschung relevant sind.
Immunologie
Grundlagen und Wirkstoffe
Von Angelika Vollmar und Theodor Dingermann unter Mitarbeit von Ilse Zündorf
2005. XIX, 455 S., 203 s/w Abb., 47 s/w Tab. Gebunden. 56,00 Euro
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart
ISBN 978-3-8047-2189-0
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Dendritische Zelle in 4000-facher Vergrößerung
Die dendritische Zelle ist nach ihren typischen Bäumchen-artigen Cytoplasma-Ausläufern (lat. dendriticus = verzweigt) benannt. Dendritische Zellen können über Toll-like-Rezeptoren Eindringlinge erkennen und die zelluläre Immunantwort steuern.
Foto: Eye of Science/SPL/Agentur Focus
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