Diabetes mellitus: Wirkung von Inkretin verstärken

DPP-4-Inhibitoren wirken auf das Inkretin-Hormonsystem. Inkretine werden im Darm gebildet und stimulieren bei Nahrungsaufnahme und ansteigenden Blutglucosespiegeln zum einen die Insulinsekretion des Pankreas und hemmen zum anderen die hepatische Glucoseproduktion. Dadurch senken sie erhöhte Blutzuckerwerte.

Typ-2-Diabetiker produzieren weniger Inkretine

Wichtige Vertreter der Inkretine sind das Glucagon-like-Peptid 1 (GLP1) und das Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). Die Synthese der Darmhormone ist abhängig von der oral aufgenommenen Menge an Kohlenhydraten. So steigt der Spiegel an GLP1 und GIP nach oraler Glucose-Aufnahme wesentlich stärker als nach einer i.v.-Injektion von Glucose, was als Inkretin-Effekt bezeichnet wird. Bei Typ-2-Diabetikern ist dieser Inkretin-Effekt vermindert, sie produzieren nicht so viele Inkretine wie Gesunde.

Inkretin-Spiegel medikamentös erhöhen

Deshalb scheint es sinnvoll zu sein, bei ihnen den Inkretin-Spiegel medikamentös zu erhöhen. Doch weder GLP1 noch GIP eignen sich als Arzneimittel, denn sie werden im Körper innerhalb von wenigen Minuten durch das Enzym DipeptidylPeptidase 4 (DPP4) inaktiviert. Hier kann Sitagliptin wirken: Es blockiert das Enzym DPP4 und erhöht damit den Spiegel vom GLP1 und GPI. Sitaglipptin wirkt also nur dann, wenn die Hormone nach einer Kohlenhydrataufnahme auch ausgeschüttet werden.

Mehr als 1000 Patienten behandelt

In Phase-II-Studien wurden mittlerweile mehr als 1000 Patienten mit Sitagliptin behandelt. In einer doppelblinden, randomisierten Studie über zwölf Wochen erhielten 552 Patienten mit Typ-2-Diabetes mit einem mittleren HbA1c von 7,7%, bei denen Diät und Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend gesenkt hatten, Placebo oder Sitagliptin in den Dosierungen 25, 50 oder 100 mg einmal täglich. Im Vergleich zu Placebo reduzierte sich mit 100 mg Sitagliptin der HbA1c-Wert um 0,56 Prozentpunkte. Der größte Unterschied ergab sich bei den Patienten mit dem höchsten Ausgangswert. Bei einem HbA1c von mehr als 8,5% betrug die Reduktion mehr als einen Prozentpunkt.

In einer anderen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Sitagliptin bei 743 Typ-2-Diabetikern untersucht. Hier senkte die Behandlung mit Sitagiptin den HBA1c um bis zu 0,77 Prozentpunkte.

Die Substanz wurde gut vertragen. Bisher verursachte Sitagliptin in den klinischen Studien keine Gewichtszunahme. Dagegen nahmen Patienten, die mit Glipizid behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo durchschnittlich um 1,1 kg an Körpergewicht zu. Hypoglykämien kamen bei 4% der Patienten unter der Einnahme von Sitagliptin, bei 17% der Patienten unter Glipizid und bei 2% der Placebo-Gruppe vor. Die häufigsten Nebenwirkungen von Sitagliptin waren in klinischen Studien Schnupfen oder verstopfte Nase sowie Halsschmerzen, Kopfschmerzen, Diarrhö und Gelenkschmerzen.

Inkretin-Mimetikum Exenatide

Neben der Hemmung des Inkretin-Abbaus gibt es eine weitere Möglichkeit, die Inkretin-Wirkung zu verstärken: durch Inkretin-Mimetika wie Exenatide. Exenatide ist ein Polypeptid aus 39 Aminosäuren, eine synthetische Version von Exendin-4, das ursprünglich aus dem Speichel der giftigen Echse Heloderma suspectum (Gila monster) aus Arizona isoliert wurde.

Als Analogon von GLP-1 (glucagon like peptide) bindet Exenatide an denselben Rezeptor wie das natürliche Hormon und induziert im Organismus die gleichen Reaktionen. Es wird subkutan injiziert und stimuliert beim Menschen, ähnlich wie das natürliche GLP-1, glucoseabhängig die Insulinfreisetzung, hemmt die postprandiale Glucagonfreisetzung und verzögert die Nährstoffabsorption vom Darm in den Blutkreislauf. Außerdem kann es die Proliferation der insulinproduzierenden Inselzellen des Pankreas regulieren. Unter anderem verbessert sich unter Exenatide das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin. Das bedeutet, dass die Betazellen des Pankreas besser arbeiten und vermehrt reifes Insulin freisetzen.

Im Gegensatz zum natürlichen Hormon GLP-1, das sehr schnell von Peptidasen abgebaut wird, wird Exenatide langsamer metabolisiert und ist dadurch wesentlich stabiler. Damit werden bereits bei zweimal täglicher subkutaner Injektion ausreichend anhaltende, klinisch relevante Wirkspiegel sichergestellt. Unter Exenatide ähnelt der Stoffwechsel der physiologischen Situation: Wenn der Blutzucker niedrig ist, wird kein Insulin sezerniert. So ist die Gefahr von Hypoglykämien deutlich verringert. Im Gegensatz zu anderen Sulfonylharnstoffen führt Exenatide zu keiner Gewichtszu- sondern eher zu einer -abnahme.

Exenatide (Byetta™) ist das erste Inkretin-Mimetikum, das zur Behandlung des Diabetes mellitus entwickelt wurde. Es ist in den USA bereits zur Behandlung des Typ-II-Diabetes zugelassen, in Deutschland bislang noch nicht. hel