Fibrose

Fibrosen der inneren Organe

Besonders folgenreich sind Fibrosen der inneren Organe. Die Fibrosierung der Leber trägt zur Entstehung von Zirrhosen bei, die bei den meisten Betroffenen auf eine Hepatitis oder einen langanhaltenden und hohen Alkoholmissbrauch zurückzuführen sind. Das Gewebe wird knotig und hart und zieht sich straff zusammen, was die Leber verkleinert. Das wuchernde Bindegewebe verdrängt die physiologisch aktiven Leberzellen; der Funktionsverlust äußert sich unter anderem in der Einlagerung von Flüssigkeit im Bauchraum und einer gestörten Entgiftung von Ammoniak. Wenn die Leber ihre Funktion vollständig verliert, kommt es zum tödlichen Koma hepaticum.

Lungenfibrosen gehen meist auf chronische Entzündungen zurück, z. B. auf die exogene allergische Alveolitis, die durch die Inhalation von bestimmten organischen Aerosolen ausgelöst wird, oder die entzündliche interstitielle Pneumonie, die nach Infektionen mit Viren, Mykoplasmen oder Chlamydien entstehen kann. Auch bei Systemerkrankungen wie Lupus erythematodes, Vaskulitiden und rheumatischen Erkrankungen kommen interstitielle Lungenfibrosen vor. Symptome der Lungenfibrosen sind Atemnot, trockener Husten, Belastungszyanosen und zunehmende Tachy- und Dyspnö, die im schlimmsten Fall zum vollständigen Funktionsverlust der Lunge führen können.

Entzündungen der Nieren-Glomeruli, etwa durch Streptokokken oder systemisch-rheumatische Autoimmunerkrankungen, können auch die mesangialen Fibroblasten in den Kapillarschleifen zu einer starken Vermehrung und Kollagenbildung anregen, sodass sich eine sklerotische Schrumpfniere bildet. In fortgeschrittenen Stadien werden die Patienten dialysepflichtig.

Fibrosen der Haut

Die Sklerodermie (Verhärtung der Haut) tritt in einer generalisierten Form, der progressiv-systemischen Sklerose, und einer lokalisierten Ausprägung, der Pseudosklerodermie, auf. Auch hier ist die Ursache ein chronisch-entzündlicher Prozess im Gefäß- und Bindegewebssystem. Betroffene leiden insbesondere unter Bewegungseinschränkungen der Finger aufgrund der zunehmenden Hautverdickung und unter Schluckbeschwerden, weil der Ösophagus an Elastizität verliert. Sind bei der systemischen Form auch die inneren Organe erfasst, kann eine Nieren- bzw. Lungeninsuffizienz hinzukommen (s. o.).

Therapiemöglichkeiten heute

Sämtliche Fibrosen sind Therapien kaum zugänglich. Dennoch kommen einige Arzneimittel zum Einsatz: Glucocorticoide, nichtsteroidale Antirheumatika und Immunsuppressiva sollen die chronischen Entzündungen hemmen und die Entstehung der Fibrose hinauszögern; Calciumantagonisten, Prostacycline und Acetylsalicylsäure sollen die Mikrozirkulation verbessern. Diese Therapien müssen systemisch und langfristig durchgeführt werden und sind von erheblichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen begleitet. Große Hoffnungen richten sich auf das Ziel, mit Arzneimitteln direkt in die Mechanismen der Fibroseentstehung eingreifen zu können.

Fibrotische Entzündungsmediatoren

Bei entzündlichen Prozessen oder Autoimmunreaktionen wandern aktivierte Immunzellen in das betroffene Areal und sezernieren Wachstumsfaktoren, die zur Regenerierung verletzter Gewebe beitragen. Wenn der Heilungsprozess beendet ist, werden die Wachstumsfaktoren durch den programmierten Zelltod der Leukozyten und den Abbau durch Proteasen schnell herunterreguliert, nicht jedoch in einem fibrotischen Gewebe. Fibrosen lassen sich somit letztlich als überschießende Wundheilungen charakterisieren.

An der Wundheilung, aber auch an fibrotischen Prozessen sind eine Reihe von Wachstumsfaktoren beteiligt (Tab. 1). Diese Botenstoffe oder Mediatoren locken chemotaktisch Bindegewebs- und Immunzellen in das Areal, aktivieren sie und stimulieren die Vermehrung der Fibroblasten, indem sie u. a. Matrixproteine und wiederum Wachstumsfaktoren sezernieren. Zugleich verhindern sie den programmierten Zelltod, der normalerweise beim Abklingen einer Entzündung überaktive Zellen ausschaltet und die physiologische Gewebshomöostase wiederherstellt.

Der wichtigste profibrotische Entzündungsmediator ist der Transformierende Wachstumsfaktor TGF-β (Tab. 1). Er bindet an einen Rezeptor, der aus zwei Untereinheiten besteht [1]. Der aktivierte Rezeptor phosphoryliert spezifische intrazelluläre Proteine, die R-Smads, von denen hier das Smad3 von Bedeutung ist [2, 3]. Phosphorylierte Smads gelangen in den Zellkern, wo sie mit Transkriptionsfaktoren oder direkt mit der DNA interagieren (Abb. 1). Auf diese Weise moduliert TGF-β die Aktivitäten von Fibroblasten, die wesentlich zur Narbenbildung verletzter Gewebe, aber auch zur Sklerosierung fibrotischer Gewebe beitragen [4].

Migration von Fibroblasten

Zunächst locken die profibrotischen Wachstumsfaktoren Fibroblasten aus den umliegenden Geweben an. Besonders TGF-β induziert diesen Prozess, indem es die Zellen zur Umstrukturierung ihres Zytoskeletts anregt [5]. Durch Kontraktionen des Zytoskeletts versetzen sich die Zellen in eine zielgerichtete Bewegung und wandern in das entzündete Areal (Abb. 2) [7].

Auch die Biosynthese bestimmter Integrine - das sind Rezeptoren an der Zelloberfläche, die die Verbindung der Zelle zur extrazellulären Matrix (ECM) herstellen - wird massiv gestört [6]. Folglich lösen sich die Zellen von der ECM und heften sich stattdessen vermehrt an Matrixproteine im Entzündungsherd.

Epithelial-mesenchymale Transdifferenzierung

Erst seit kurzem ist bekannt, dass TGF-β nicht nur Fibroblasten anlockt, sondern auch Zellen anderen Ursprungs - meist handelt es sich um Epithelzellen - zu Fibroblasten umwandelt (Abb. 3). So entsteht etwa ein Drittel der Fibroblasten, aus denen sich eine Nierenfibrose zusammensetzt, aus Epithelzellen, die sich im Zuge der epithelial-mesenchymalen Transdifferenzierung (EMT) von der glomerulären Basalmembran ablösen und in das Interstitium wandern [8]. Die Glomeruli verlieren ihre Funktionalität und vernarben durch die überschießende Aktivität der Fibroblasten.

Ihren physiologischen Sinn hat die EMT bei der Embryogenese. Zunächst gibt es im Embryo nur zwei Zelltypen: Epitheliale Zellen befinden sich an der Oberfläche und sind eng miteinander verbunden, während die länglichen mesenchymalen Zellen in der Regel kaum interagieren. Unter dem Einfluss von TGF-β wandeln sich epitheliale Zellen zu einem länglichen, besonders actinreichen und somit kontraktilen mesenchymalen Phänotyp. Diese umgebildeten Zellen sind sehr invasiv, verlassen die Oberfläche und tragen zur Bildung der drei Keimblätter bei, aus denen sich später die Organe formen. Bei der Organogenese rückverwandeln sich einige mesenchymale Zellen wieder in sekundäre epitheliale Zellen, die die Oberflächen der neugebildeten Organe bedecken. Diese können eine weitere EMT durchlaufen und fetal-mesenchymale Astrozyten, Adipozyten, Muskelfasern, Osteoblasten und Fibroblasten ausbilden [9, 10].

Embryonale EMT-Prozesse vollziehen sich im höchsten Maße reguliert, was die richtigen Zeitpunkte sicherstellt, zu denen die epithelialen Zellen in den invasiven Phänotyp verwandelt bzw. in den nicht-invasiven Phänotyp rückverwandelt werden [10]. Nach der Geburt sind EMT-Prozesse überwiegend schädlich. Pathologisches Potenzial hat die EMT nicht nur bei der Fibrosierung, sondern auch bei epithelialen Karzinomen (z. B. Brustkrebs), wenn Krebszellen mesenchymale Eigenschaften gewinnen und vom Tumor aus die umliegenden Gewebe befallen oder über Blut und Lymphe Metastasen in entfernten Körperteilen bilden [11].

Epitheliale Zellen bilden über Desmosomen (Haftverbindungen), die durch spezifische Proteine, die Cadherine, zustande kommen, fest miteinander verknüpfte Verbände aus. Integrine und Ankerfilamente in Halbdesmosomen binden diese Zellverbände an die Basalmembran, die zwischen Epithel und Bindegewebe liegt. Im Zuge der EMT gehen Desmosomen und Halbdesmosomen zugrunde, werden epitheliale Zellen mobil und vermehrt gebildete Proteasen bauen die Basalmembran ab [8, 12].

Ein Schlüsselschritt der EMT ist die verminderte Cadherin-Biosynthese in epithelialen Zellen, die von TGF-β durch die Aktivierung von Smad3 (s. o.) vermittelt wird [13, 14]. Auf diese Weise sinkt die Konzentration des Transkriptionsfaktors Id, der einen Inhibitor der Cadherin-Biosynthese (E2A) hemmt, dramatisch ab, und somit wird weniger Cadherin synthetisiert [15, 16]. Die Epithelzellen lösen sich aus dem Zellverband und wandeln sich zu Fibroblasten um.

Proliferation von Fibroblasten

Fibroblasten, egal ob genuin oder epithelialen Ursprungs, werden durch TGF-β und fast alle anderen bekannten Wachstumsfaktoren zur Proliferation angeregt (Tab. 1). Die gesteigerte Zellvermehrung fördert zwar die Wundheilung verletzter Gewebe, kann jedoch bei einer Dysregulation eine Fibrose auslösen.

Die Wachstumsfaktoren aktivieren bestimmte Promotoren oder Transkriptionsfaktoren und steigern dadurch die Biosynthese von zellzyklusfördernden Proteinen, die die Zellen schneller von der G1-Phase (g = gap, Lücke, weil der Zyklus unterbrochen scheint) in die S-Phase (S = Synthese) und von der G2-Phase in die M-Phase (M = Mitose, Zellteilung) übergehen lassen. Zudem aktivieren sie Proto-Onkogene wie c-myk, wodurch sie ruhende Zellen (G0-Phase) wieder in den Zellzyklus eintreten lassen [17]. Der wichtigste von Wachstumsfaktoren initiierte Signalweg, der die Expression proliferativer Gene auslöst, ist die Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-Kaskade [18].

Bildung extrazellulärer Matrixproteine

TGF-β und andere Wachstumsfaktoren stimulieren auch die Synthese und Sekretion verschiedener ECM-Proteine, die ein faserreiches, stabiles und kontraktiles Bindegewebe ausbilden. Die häufigsten ECM-Proteine sind die Kollagene mit ihren 19 Typen [19]. Sie bestehen aus drei Untereinheiten, die über weite Strecken Tripelhelices ausbilden. Die enge Verdrillung, die die Kollagenfasern sehr reißfest, aber auch hart und unflexibel macht, kommt dadurch zustande, dass fast im ganzen Verlauf der α-Kette jede dritte Aminosäure ein Glycin darstellt ([Gly-X-Y]n), das meist einem Prolin und einem Hydroxyprolin vorausgeht. Als Resultat können sich zwischen den Strängen elektrostatische und Wasserstoffbrücken ausbilden. Tripelhelices lagern sich durch elektrostatische und kovalente Bindungen zu sehr reißfesten Mikrofibrillen zusammen. Jeweils mehrere Mikrofibrillen bilden Kollagenfasern [19].

Als Hauptbestandteil des Wundraums werden die Kollagene I und III sezerniert, deren Biosynthese durch den TGF-β-Smad3-Signalweg (Abb. 1) stimuliert wird. Kollagen VI weist einen sehr geringen tripelhelikalen Anteil auf, liegt ansonsten glomerulär vor und ähnelt darin den zuckerreichen Strukturglykoproteinen, die als Anker die Kollagenfasern zu Netzen verbinden und sehr stark an migratorischen Prozessen beteiligt sind. Zu diesen Strukturglykoproteinen gehören die Nectine (Vitronectin, Fibronectin, Osteonectin, Tenascin, Thrombospondin) und die Laminine, die von Fibroblasten in Antwort auf Wachstumsfaktoren vermehrt gebildet werden [20].

Differenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten

Verschiedene Wachstumsfaktoren, besonders wiederum TGF-β, verwandeln Fibroblasten in Myofibroblasten, die morphologisch an glatte Muskelzellen erinnern und sich durch einen sehr hohen Gehalt des kontraktilen Proteins Actin auszeichnen [21, 22]. Das Actin lagert sich zu einer Vielzahl intrazellulärer Filamente zusammen, die das betroffene Areal stark kontrahieren. Zahlreiche Zell-Zell-Verbindungen (gap junctions) ermöglichen die Synchronizität dieses Vorgangs, der die Kollagenfasern entlang der Zugkraft ausrichtet und entscheidend zur Narbenbildung nach Verletzungen beiträgt.

Myofibroblasten synthetisieren im Vergleich zu ihren Vorläuferzellen deutlich mehr Matrixproteine. Während es nach dem Wundverschluss, teilweise durch apoptotische Prozesse, wieder zur Entspannung der Myofibroblasten kommt, sind Fibrosen auch durch eine zu große Kontraktilität der Myofibroblasten gekennzeichnet.

Neue Therapiemöglichkeiten

Sämtliche beschriebenen fibrotischen Prozesse - die entzündliche Einwanderung und Aktivierung von Monozyten und Leukozyten, die Rekrutierung von Fibroblasten durch Migration und EMT, deren erhöhte Proliferation und Differenzierung zu Myofibroblasten sowie die Bildung extrazellulärer Matrixproteine - werden durch TGF-β angeregt. Da der Wachstumsfaktor aber vielfältige Rollen im Gesamtorganismus übernimmt, könnten Therapien, die seine Biosynthese, Freisetzung oder Rezeptorbindung behindern, von zahlreichen unerwünschten Wirkungen begleitet sein. Deshalb ist ein selektiver Eingriff in spezifische Signalkaskaden, die einer Stimulation mit TGF-β nachgeschaltet sind, anzustreben.

Unter den verschiedenen Smads hat sich in den letzten Jahren vor allem Smad3 als vielversprechende Zielstruktur herausgestellt, da es entscheidend zu den meisten fibrotischen Prozessen beiträgt. Im Gegensatz zu Smad3 scheinen die anderen Smads eher in physiologische entwicklungsbiologische Vorgänge involviert zu sein [23]. Besonders deutlich wird die profibrotische Bedeutung von Smad3 durch Untersuchungen an Zellen, in denen Smad3 durch Antisense-Oligonucleotide ausgeschaltet war oder in denen es gar nicht vorhanden war. In Smad3-defizienten Zellen, die von Smad3-Knockout-Mäusen stammten, war TGF-β weder in der Lage, die Einwanderung von Monozyten [24], Leukozyten [24] und Fibroblasten [25] noch die Einleitung der EMT [26] und die Myofibroblastenbildung [27] zu stimulieren. Auch eine Vielzahl extrazellulärer Matrixproteine entsteht nur bei intaktem TGF-β-Smad3-Signalweg, so etwa die Ausbildung der Kollagene I und IV und die Autoinduktion von TGF-β.

Noch eindrucksvoller waren In-vivo-Versuche an Smad3-Knockout-Mäusen. Während die Wildtyp-Mäuse an verschiedenen Formen der Fibrose erkrankten, wenn sie entsprechenden aggressiven Stimuli ausgesetzt waren, entwickelten die Smad3-Knockout-Mäuse in keinem Fall das fibrotische Krankheitsbild [28]: Bestrahlungen lösten keine Sklerodermie aus (Abb. 4), Bleomycin keine Lungenfibrose und Tetrachlorkohlenstoff keine Leberzirrhose. Auch die Niere der Smad3-defizienten Mäuse veränderte sich nicht fibrotisch, wenn in ihnen durch die Behandlung mit Streptotocin eine diabetische Stoffwechsellage hergestellt wurde.

Daher werden zur Zeit Smad3-Antagonisten als potenzielle Fibrosemedikamente entwickelt. Tatsächlich konnte für Halofuginon eine Hemmung der Smad3-Phosphorylierung (vgl. Abb. 1) nachgewiesen werden. Halofuginon ist ein bromo-chloriniertes Chinazolinonderivat des Pflanzenalkaloids Febrifugin, das aus Dichroin, einem Wurzelextrakt von Dichroa febrifuga, gewonnen wird. Dichroin ist ein traditionelles Malariamittel in China und Indochina.

Hinsichtlich der fibrosehemmenden Wirkung erwies sich Halofuginon in Mäusen als ähnlich effizient wie das gezielte Ausschalten von Smad3 [29]. Daher befindet sich die Substanz in der klinischen Prüfung. Die 0,1%-ige Salbe reizte weder die Haut noch gelangte der Wirkstoff in die Blutbahn; die orale Anwendung zeigte als einzige Nebenwirkung leichte gastrointestinale Beschwerden bei einigen Probanden [30]. Bei fünf von zwölf Patienten mit systemischer Sklerodermie reduzierte sich die Zahl der Narben auf der Haut nach drei Monaten externer Anwendung [30].

Weitere Studien müssen durchgeführt werden, um die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des neuen Wirkstoffes sicherzustellen. Dann könnte Halofuginon als erstes Therapeutikum gezielt die überschießende Aktivität von Fibroblasten drosseln und die bislang schlechte Prognose bei fibrotischen Erkrankungen entscheidend verbessern.

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Anschrift der Verfasser:

Dr. Bettina Sauer, Prof. Dr. Monika Schäfer-Korting und Priv.-Doz. Dr. Burkhard Kleuser

Institut für Pharmazie, Freie Universität Berlin Königin-Luise-Str. 2 + 4 , 14195 Berlin