Nahrungsmittelunverträglichkeit: Wenn's dem Immunsystem nicht schmeckt

Fehlalarm des Immunsystems

Eine echte Nahrungsmittelallergie ist eine immunologisch vermittelte Intoleranz gegenüber normalerweise harmlosen Nahrungsbestandteilen (Antigenen), in der Regel Eiweißmolekülen. Die Antigenerkennung über antigenspezifische Rezeptoren von Immunzellen führt zu einer inadäquaten Reaktion des Immunsystems mit nachfolgender Entzündung und Beschwerden. Die Mehrzahl der Nahrungsmittelallergien sind IgE-vermittelte Sofortreaktionen (Typ-I-Reaktionen). Die antigenspezifischen IgE-Antikörper binden an die Oberfläche von Mastzellen.

Bei erneutem Antigen-(also Nahrungsmittel-)Kontakt dienen die IgE als antigenerkennende Moleküle, es kommt zur Antigen-Antikörper-Bindung und durch Brückenbildung von zwei IgE-Antikörpern schließlich zur Mastzell-Degranulation und zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren.

Neben der Sofortreaktion kann auch die Spätreaktion bei Nahrungsmittelallergien eine Rolle spielen. Antigenspezifische T-Lymphozyten vom Th-2-Typ setzen Entzündungsmediatoren frei und locken weitere Entzündungszellen an. Die Balance zwischen Th-1- und Th-2-Zellen ist gestört. Die Fortdauer dieser Mechanismen sorgt für die Aufrechterhaltung der allergischen Entzündung und Symptomatik. Wie es aber überhaupt zu dieser Entwicklung kommt, ist erst ansatzweise verstanden. Möglicherweise spielt eine erhöhte Darmpermeabilität und damit eine vermehrte Einwanderung von Antigenen aus Nahrungsmitteln in die Darmmukosa eine Rolle.

Tab. 2: Differenzialdiagnosen der gastrointestinalen Nahrungsmittelallergien

Immuntraining beginnt im Mutterleib

Damit es überhaupt zu allergischen Reaktionen kommen kann, muss im Vorfeld eine Sensibilisierung stattgefunden haben, in der die pathogenetisch relevanten IgE bzw. die T-Lymphozyten gebildet wurden. Warum es beim Allergiker zu einer solchen Sensibilisierung und nicht zur normalerweise üblichen immunologischen Toleranz gegenüber den an sich harmlosen Nahrungsbestandteilen kommt, ist noch nicht vollständig geklärt. Man weiß aber heute, dass die Toleranzausbildung ein aktiver immunologischer Prozess ist, der einen Antigen-Kontakt voraussetzt und der bereits pränatal geprägt und postnatal von einer Reihe von Umweltfaktoren mitbestimmt wird.

So trägt schon der intrauterine Kontakt mit Nahrungsmitteln über die Plazenta entscheidend dazu bei, dass das Neugeborene vom ersten Lebenstag an Nahrungsmittelantigene, allen voran das Milchprotein, als harmlos erkennen kann. Das Kind sollte also schon im Mutterleib Milch immunologisch "gesehen" haben. Ab der 15. bis 20. Schwangerschaftswoche ist das fetale Immunsystem in der Lage, spezifisch auf solche Antigenreize aus der mütterlichen Ernährung zu reagieren. Dieses frühe Immuntraining scheint nötig, um spätere Toleranz zu schaffen.

Schmutz tut gut

Postnatal ist dann die bakterielle Kolonisation des Darms entscheidend für die Regulation der Immuntoleranz. Die Darmflora wird in den ersten Lebenstagen etabliert, verändert sich etwas während der ersten Lebensmonate und bleibt dann im Verlauf des weiteren Lebens relativ konstant. Die Ausbildung der Darmflora wird durch genetische Faktoren, die mütterliche Darmflora und die Umgebung mitbestimmt.

In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass Mäuse, die in keimfreier Umgebung aufgezogen werden, keine normale orale Toleranz entwickeln. Interessanterweise haben Kinder, die per Kaiserschnitt geboren werden und damit nicht in Kontakt mit mütterlichen Darmkeimen gelangen, ein 3fach höheres Risiko für die Entwicklung einer Nahrungsmittelallergie als Kinder, die nicht so steril, sondern über den Geburtskanal zur Welt kommen.

Der frühe Kontakt mit – banalen – Krankheitserregern hat nach derzeitigem Wissensstand generell eine wichtige immunmodulatorische und damit Allergie-protektive Bedeutung. Man hat festgestellt, dass Infektionskrankheiten die Th-1-Antwort des Immunsystems unterstützen. Daher sollten Kleinkinder eigentlich 10 bis 20 banale Infekte pro Jahr durchmachen, um ihr Immunsystem in die richtigen Bahnen zu leiten.

Auch bäuerliches Milieu mit frühem – schon pränatalem – Stallkontakt sowie das Aufwachsen mit älteren Geschwistern stellen nach dieser so genannten Hygiene-Hypothese einen wichtigen Allergieschutz dar, wohingegen zu hygienische Bedingungen im frühen Kindesalter die Immunabwehr fehlleiten können. In Zukunft gilt es nun herauszufinden, welche Bakterien in welcher Dosierung und in welchem Lebensalter die beste Allergie-protektive Wirkung entfalten. Wie auch bei anderen atopischen Erkrankungen scheint prä- und postnatale Tabakrauchexposition dagegen eine Sensibilisierung gegen Nahrungsmittelantigene zu fördern.

Die Macht der Gene

Wie bei anderen atopischen Erkrankungen spielt wohl auch bei Nahrungsmittelallergien neben den Umwelteinflüssen die genetische Prädisposition eine wichtige Rolle, auch wenn diese bisher noch wenig erforscht ist. In Untersuchungen mit eineiigen Zwillingen zeigte sich jedenfalls hinsichtlich der Erdnussallergie eine Konkordanzrate von 64 Prozent. Die Übereinstimmung bei zweieiigen Zwillingen betrug dagegen nur 7 Prozent. Die Komplexität und Verschiedenheit der klinischen Manifestation von Nahrungsmittelallergien deuten darauf hin, dass bei ihnen viele verschiedene Gene involviert sind. Dabei können auch Gen-Gen-Interaktionen und Gen-Umwelt-Interaktionen eine wichtige Rolle spielen.

Der Beginn einer "Karriere"

Häufig steht die Nahrungsmittelallergie am Anfang einer "Allergiekarriere". Viele der betroffenen Kleinkinder entwickeln später Heuschnupfen oder Asthma. Bei ca. 6 bis 8 Prozent der Kinder in Deutschland treten in den ersten Lebensjahren allergische Reaktionen auf Nahrungsmittel auf. Im Erwachsenenalter liegt die Prävalenz dagegen nur noch bei 1 bis 2 Prozent. Unterschiede zeigen sich zwischen Kindern und Erwachsenen auch bei der Relevanz der Hauptallergenquellen.

So führt im Erwachsenenalter Obst, gefolgt von Nüssen und Gewürzen, die Hitliste an; bei Kindern stehen dagegen die Milch- und Ei-Allergie an vorderster Stelle. Während sich diese häufigen Allergien jedoch größtenteils mit der Zeit "verwachsen", persistieren die selten schon im Kindesalter auftretenden Nuss-Allergien meistens bis ins Erwachsenenalter hinein. So entwickeln nur rund 20 bis 25 Prozent der Kinder mit Erdnuss-allergie im 3. Lebensjahr eine klinische Toleranz, wohingegen es bei Kuhmilchallergie ca. 80 Prozent der Kleinkinder sind. Auch 65 Prozent der Kinder mit Hühnereiweiß-Allergie verlieren diese bis zum Alter von 5 Jahren.

Bessere Diagnostik dank Gentechnik

Wegen ihres variablen Erscheinungsbildes ist man bei der Diagnose einer möglichen Nahrungsmittelallergie meist auf labordiagnostische Maßnahmen zur Bestimmung des spezifischen IgE sowie auf Allergen-Tests angewiesen. Solche Provokationstests (Hauttest, nasale Provokation, Nahrungsmittelprovokation) werden bisher mit Allergen-Extrakten durchgeführt, die nicht nur ein einzelnes Allergen, sondern mehrere Allergene und darüber hinaus nichtallergene Bestandteile enthalten können.

Daher kann mit diesen Testsystemen nur die Allergen-Quelle, nicht jedoch das spezifische Allergie-auslösende Agens identifiziert werden. Auch der Allergengehalt eines natürlichen Al-lergen-Extrakts kann stark schwanken und so zu falsch-negativen Ergebnissen führen. Andererseits können Kontaminationen mit Allergenen aus anderen Allergenquellen oder die Provokation mit Extrakten, die selbst schon einen hohen Histamin-Gehalt besitzen, falsch-positive Ergebnisse erbringen.

Bemühungen, solche natürlichen Allergen-Extrakte zu standardisieren und zu charakterisieren, haben zur Identifikation von mehr als 100 einzelnen Allerge-nen geführt, die erforscht wurden und mittlerweile rekombinant hergestellt werden können. Eine Einzeltestung all dieser Allergene wäre allerdings routinemäßig in der Praxis nicht möglich. Einer Wiener Forschergruppe gelang es nun, auf Basis dieser Einzelallergene ein neues Messprinzip für die Allergietestung zu entwickeln (Microarray Allergen Test), das die gleichzeitige Bestimmung von bis zu 100 verschiedenen Allergenen erlaubt.

Auch wenn dieses Testverfahren technologisch noch nicht ausgereift ist, könnte es eine zukünftige Option für die Routinediagnostik von Typ-I-Allergien sein. Im Hinblick auf den Erfolg einer spezifischen Immuntherapie ist die exakte Kenntnis des individuellen immunologischen Reaktionsmusters von besonderer Bedeutung.

Therapeutische Visionen

Bisher wird eine Immuntherapie mit heterogenen Extrakten durchgeführt. Es lässt sich dabei nicht kontrollieren, welche Allergene in welchen Mengen enthalten sind. Es ist sogar möglich, dass Patienten dadurch neu sensibilisiert werden. Durch die rekombinante Gentechnologie ist es jedoch nun möglich, Impfstoffe mit denjenigen reinen definierten Proteinen herzustellen, auf die ein jeweiliger Patient allergisch reagiert. Die Umwandlung eines Allergens in eine Vakzine wurde bisher intensiv am Hauptallergen des Birkenpollens – bet v 1 erforscht.

Durch Fragmentierung konnte die allergene Wirkung abgeschwächt werden. Eine Impfung mit diesem hypoallergenen Derivat führte in einer Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 124 Birkenpollenallergikern zur Bildung schützender IgG-Antikörper – den Gegenspielern der IgE-Antikörper. Es wurden eine Reduzierung der Hautsensibilität und eine Verbesserung der Krankheitssymptome beobachtet. Das entscheidende Ergebnis der Studie war die Reduktion der durch Birkenpollen-Exposition induzierten spezifischen IgE-Spiegel. Ein Fernziel ist derzeit noch die Entwicklung einer prophylaktischen Vakzine aus rekombinanten Allergenen, mit der von vornherein immunologische Toleranz induziert werden könnte, sodass es erst gar nicht zu einer spezifischen Sensibilisierung kommt.

Äpfel mit Birken vergleichen

Durch die Möglichkeit, Allergene zu isolieren und gentechnisch zu sythetisieren, konnte man auch einem seit langem bekannten Phänomen molekularbiologisch auf die Spur kommen – den Kreuzallergien (Tab. 3): Für manchen Pollenallergiker, der während der Birkenblüte mit Rhinokonjunktivitis und Asthma zu kämpfen hat, kann auch der Verzehr eines Apfels zum Problem werden. Der Grund dafür liegt in Strukturhomologien zwischen Pollen- und Fruchtallergenen. Dabei sind nicht die gesamten als Antigene wirkenden Proteine identisch, sondern lediglich die mit dem IgE-Antikörper reagierenden antigenen Determinanten – die so genannten Epitope. IgE-Antikörper können somit nicht zwischen verschiedenen Antigenen unterscheiden, wenn diese das gleiche Epitop besitzen. Dies ist bei den Hauptallergenen von Birkenpollen und Apfel der Fall. Sie haben praktisch identische Epitope (Bet v 1, Mal d 1).

Rund zwei Drittel aller Birkenpollenallergiker, die auf Bet v 1 sensibilisiert sind, reagieren kreuzallergen auf Äpfel bzw. auf Haselnüsse, Kirschen und weiteres Stein- und Kernobst mit Bet-v-1-ähnlichen Epitopen. Wahrscheinlich findet die Primärsensibilisierung (Induktion von IgE-Antikörpern) durch das Birkenpollenallergen statt, und in der Folge erkennen diese IgE-Antikörper auch das homologe Protein des Apfels.

Während Mitteleuropäer Birkenpollen-exponiert sind und daher hauptsächlich mit dem homologen Mal-d-1-Allergen des Apfels kreuzreagieren, entwickeln Südeuropäer, in deren Vegetation kaum Birken vorkommen, vor allem Allergien auf das Mal-d-3-Allergen des Apfels (das auch im Pfirsich vorkommt). Ein weiteres, in unseren Breitengraden klinisch relevantes Hauptallergen steckt im Beifuß – einem Vertreter aus der Pflanzenfamilie der Korbblütler.

20 bis 25 Prozent der Beifußpollenallergiker reagieren auf Nahrungs- und Gewürzmittel, die ebenfalls zu dieser Pflanzenfamilie gehören (u.a. Artischocke, Estragon, Kamille) oder auf Vertreter anderer Pflanzenfamilien, v.a. Doldenblütler (Sellerie, Karotte, Kümmel, Koriander, Dill, Petersilie), Nachtschattengewächse (Paprika, Tomate, Chilipfeffer) und Pfeffergewächse (grüner Pfeffer, schwarzer Pfeffer).

Tab. 3: Typische Kreuzallergien