Postmenopausale Osteoporose: Genügt einmal jährlich Zoledronsäure?

Bisphosphonate haben sich in der Behandlung der Osteoporose bewährt. Sie erhöhten die Knochendichte und senken die Frakturrate. Probleme bereitet jedoch die variable, nur mäßige orale Bioverfügbarkeit. Gastrointestinale Unverträglichkeiten kommen vor, und die Langzeit-Compliance ist begrenzt.

Alternativ kommt eine intermittierende intravenöse Gabe bestimmter Bisphosphonate in Frage. Die intravenöse Applikation einzelner Bisphosphonate hat sich bei tumorinduzierter Hyperkalzämie, bei Morbus Paget und zur Verringerung von Knochenmetastasen beim Mammakarzinom und bei multiplen Myelomen als wirksam erwiesen. Optimale Dosierungen und Dosierungsintervalle sind bei der Osteoporosebehandlung noch nicht bekannt.

Zoledronsäure, das zurzeit wirkungsstärkste verfügbare Bisphosphonat (Zometa®, zugelassen zur Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie), wurde in einer Phase-II-Studie an postmenopausale Frauen mit niedriger Knochendichte verabreicht. Die Wirkung auf Knochendichte und Knochenstoffwechsel wurde untersucht.

Postmenopausale Frauen mit niedriger Knochendichte

Die Teilnehmerinnen waren seit mindestens fünf Jahren in der Postmenopause und hatten maximal einen Wirbelbruch. Ihre Knochendichte an der Lendenwirbelsäule lag mehr als zwei Standardabweichungen unter dem Mittelwert für junge Frauen (T-Score m – 2).

Pro Jahr 1 bis 4 mg Zoledronsäure

351 Teilnehmerinnen zwischen 45 und 80 Jahren erhielten randomisiert und doppelblind eines von sechs Behandlungsregimen:

• vierteljährlich 0,25 mg, 0,5 mg oder 1 mg Zoledronsäure
• halbjährlich 2 mg Zoledronsäure
• jährlich 4 mg Zoledronsäure
• vierteljährlich Plazebo (Kochsalzlösung)

Zoledronsäure wurde als 5-minütige Kurzinfusion verabreicht. Da es sich um eine Doppelblindstudie handelte, bekamen alle Frauen vierteljährlich eine Infusion (Zoledronsäure oder Plazebo). Sämtliche Frauen nahmen außerdem täglich ein Präparat mit 1 g Calcium-Ionen ein.

Im Blickpunkt: Knochendichte an der Lendenwirbelsäule

Primärer Endpunkt war die Knochendichte an der Lendenwirbelsäule. Sie wurde zu Beginn, nach 6, 9 und 12 Monaten mit dem DXA-Verfahren (dual-energy x-ray absorptiometry) gemessen. Zusätzlich wurden die Knochendichte am Schenkelhals, am Unterarm und am gesamten Körper sowie mehrere Knochenstoffwechsel-Marker bestimmt.

5% Anstieg gegenüber Plazebo

Die Frauen waren zu Beginn durchschnittlich 64 Jahre alt. Ihr mittlerer T-Score an der Lendenwirbelsäule betrug -2,9. Die Intention-to-treat-Analyse ergab: Während der 12 Monate Beobachtung zeigten alle Frauen, die Zoledronsäure erhielten, einen fortschreitenden Anstieg der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule, der sich in der zweiten Hälfte etwas verlangsamte. Zu jedem Zeitpunkt war die Knochendichte an der Lendenwirbelsäule in den Zoledronsäure-Gruppen signifikant höher als in der Plazebogruppe.

Nach 12 Monaten war die mittlere Knochendichte an der Lendenwirbelsäule in den Zoledronsäure-Gruppen um 4,3 bis 5,1% höher als in der Plazebogruppe. Zwischen den Zoledronsäure-Gruppen bestand kein signifikanter Unterschied. Die mittlere Knochendichte am Schenkelhals war nach 12 Monaten in den Zoledronsäure-Gruppen um 3,1 bis 3,5% und damit signifikant höher als in der Plazebogruppe. Am Unterarm und bezogen auf den gesamten Körper unterschied sich die Knochendichte weniger deutlich (um 0,8 bis 1,6% und um 0,9 bis 1,3%).

Als biochemische Marker der Knochenresorption wurden die C-Telopeptid-Serumkonzentration und das Verhältnis aus N-Telopeptid- und Creatinin-Urinkonzentration bestimmt. Sie gingen bei den mit Zoledronsäure Behandelten im ersten Monat auf ein Minimum zurück (um 65 bis 83% und um 50 bis 69%), während sie bei mit Plazebo Behandelten unverändert blieben. Auch nach 12 Monaten war die Hemmung der Knochenresorption in allen Gruppen mit aktiver Behandlung noch signifikant.

Nur wenige Frakturen während der Studie

Während der Studie erlitt keine Frau eine Wirbelfraktur. Dies wurde per Röntgenaufnahme kontrolliert. Andere Brüche traten bei keiner Patientin mit viermal jährlich 0,25 mg Zoledronsäure, aber bei zwei Patientinnen mit viermal jährlich 1 mg Zoledronsäure und bei jeweils einer Patientin aus jeder anderen Behandlungsgruppe auf.

Nebenwirkungen meist bei der ersten Infusion

Unter der aktiven Behandlung wurden mit 45 bis 67% signifikant mehr Nebenwirkungen gemeldet als unter Plazebo mit 27%. Zu den häufigsten Nebenwirkungen unter Zoledronsäure gehörten Muskelschmerzen, Fieber und Übelkeit, in den meisten Fällen allerdings nur leicht ausgeprägt. In der Mehrzahl traten die Nebenwirkungen bei der ersten Infusion auf. Die Therapieabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen war nicht dosisabhängig und unter Zoledronsäure nicht höher als unter Plazebo.

Demnach beeinflussen vierteljährliche bis jährliche Zoledronsäure-Infusionen in einer Jahresdosierung von 1 bis 4 mg Knochendichte und Knochenstoffwechsel günstig. Dabei wurden ähnliche Anstiege der Knochendichte an verschiedenen Körperstellen erreicht wie in anderen Studien mit der täglichen Einnahme oraler Bisphosphonate. Während für orale Bisphosphonate eine Verringerung der Frakturhäufigkeit belegt ist, muss dies für intravenöse Zoledronsäure jedoch noch gezeigt werden.