Calciumsensitizer: Levosimendan bei schwerer Herzinsuffizienz

Die akute Dekompensation einer Herzinsuffizienz wird häufig mit positiv inotropen Substanzen, wie Beta-Sympathomimetika oder Phosphodiesterase-Hemmern, behandelt, wenn Anzeichen eines niedrigen Herzminutenvolumens vorliegen (z. B. Hypotonie, Oligurie). Allerdings stehen Arzneistoffe dieser Klassen unter dem Verdacht, die Sterblichkeit noch zu erhöhen.

Levosimendan steigert Kontraktionskraft und erweitert Gefäße

Ein neues Prinzip für die Akutbehandlung der dekompensierten Herzinsuffizienz wurde mit Levosimendan entwickelt. Levosimendan (u. a. in Schweden als Simdax® im Handel) ist ein Vertreter der neuen Substanzklasse der Calciumsensitizer. Indem Levosimendan an das Herzmuskelprotein Troponin C bindet, erhöht es dessen Empfindlichkeit gegenüber Calciumionen.

Diese Sensitivierung tritt abhängig von der vorhandenen Calciumionen-Konzentration auf: Während der Systole erhöht der Calciumsensitizer die Wirkung der Calciumionen auf die Myofilamente und erhöht so die Kontraktionskraft (= positiv inotrop). Da die Calciumionen-Konzentration in der Diastole abnimmt, bleibt die diastolische Relaxation unbeeinflusst. Im Unterschied zu Beta-Sympathomimetika führt der Calciumsensitizer nicht zu einem erhöhten Sauerstoffverbrauch im Herzmuskel. Außerdem wirkt Levosimendan gefäßerweiternd, indem es ATP-empfindliche Kaliumkanäle öffnet.

Teilnehmer mit dekompensierter Herzinsuffizienz

In der Doppelblindstudie LIDO (Levosimendan Infusion versus Dobutamine) an Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz wurde die hämodynamische und klinische Wirkung von intravenösem Levosimendan und Dobutamin verglichen. Die LIDO-Studie fand in 26 Zentren in elf europäischen Ländern statt.

Alle Teilnehmer waren wegen schwerer Herzinsuffizienz stationär aufgenommen worden und mussten nach Ansicht der behandelnden Ärzte hämodynamisch überwacht und intravenös mit einer positiv inotropen Substanz behandelt werden. Die Patienten waren mindestens 21 Jahre alt, hatten eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion unter 0,35, einen Herzindex unter 2,5 l/(min x m²) und einen durchschnittlichen Lungenkapillardruck über 15 mm Hg.

24-stündige Infusion

Die Patienten erhielten unter kontinuierlicher hämodynamischer Überwachung randomisiert entweder:

• Levosimendan in einer Initialdosis von 24 µg/kg als 10-minütige Infusion, gefolgt von einer 24-stündigen Dauerinfusion mit 0,1 µg/(kg x min) oder
• Dobutamin als 24-stündige Dauerinfusion mit 5 µg/(kg x min).

Bei Patienten, die nach zwei Stunden nicht ausreichend auf die Behandlung ansprachen, wurde die Infusionsrate verdoppelt. Traten dosisbegrenzende Nebenwirkungen auf (symptomatische Hypotonie, systolischer Blutdruck unter 80 mm Hg oder Tachykardie), wurde die Infusion vorübergehend unterbrochen und dann mit halber Geschwindigkeit fortgesetzt. Andere Herz-Kreislauf-Medikamente, wie herzwirksame Glycoside, Diuretika, ACE-Hemmer und Vasodilatatoren, durften zu festgelegten Zeitpunkten eingenommen werden. Nicht erlaubt waren:

• i. v. Beta-Sympathomimetika innerhalb von 30 Minuten,
• i. v. Vasodilatatoren innerhalb von zwei Stunden,
• i. v. Milrinon (Corotrop^®) oder Enoximon (Perfan^®) innerhalb von zwölf Stunden und
• i. v. Amrinon (Wincoram^®) innerhalb von zwei Tagen vor den hämodynamischen Anfangsuntersuchungen.

Primärer Studienendpunkt war der Anteil der Patienten, bei denen sich die Hämodynamik nach 24 Stunden verbessert hatte. Die Hämodynamik galt als verbessert, wenn das Herzminutenvolumen um mindestens 30% gestiegen und der Lungenkapillardruck um mindestens 25% (mindestens 4 mm Hg) gesunken war. Patienten, die während der Studie intravenös positiv inotrope Arzneistoffe oder Vasodilatatoren benötigten, wurden generell als hämodynamisch nicht verbessert eingestuft. 103 Patienten wurden in die Levosimendan-Gruppe aufgenommen, 100 in die Dobutamin-Gruppe. Bei allen bis auf vier Patienten (einem mit Levosimendan, drei mit Dobutamin) wurde die Infusion begonnen.

Hämodynamik verbessert

Die Intention-to-treat-Analyse erfasste alle Patienten. Die hämodynamische Leistung hatte sich nach 24 Stunden bei 29 (28%) mit Levosimendan Behandelten und bei 15 (15%) mit Dobutamin Behandelten verbessert. Somit war der Anteil der Patienten mit hämodynamischer Verbesserung in der Levosimendan-Gruppe signifikant höher als in der Vergleichsgruppe. Auch bei einzelnen hämodynamischen Parametern schnitt der Calciumsensitizer besser ab als das Beta-Sympathomimetikum.

Die gleichzeitige Behandlung mit einem Betablocker schwächte die Wirkung von Dobutamin auf Herzminutenvolumen und Lungenkapillardruck, beeinflusste aber die Wirkung von Levosimendan nicht. Deshalb war der hämodynamische Vorteil von Levosimendan gegenüber Dobutamin bei Patienten, die einen Betablocker bekamen, besonders ausgeprägt. Die Unterschiede bei den klinischen Symptomen waren nicht signifikant: Kurzatmigkeit verbesserte sich bei 68% der mit Levosimendan und bei 59% der mit Dobutamin Behandelten, die zu Beginn daran litten. Müdigkeit verbesserte sich bei 63% gegenüber 47% der betroffenen Patienten.

Sterblichkeit signifikant verringert

Die Sterblichkeit unterschied sich sowohl nach einem als auch nach sechs Monaten signifikant zwischen den Behandlungsgruppen: Nach 31 Tagen waren acht Patienten (8%) mit Levosimendan und 17 (17%) mit Dobutamin gestorben. Nach 180 Tagen waren es 27 (26%) gegenüber 38 (38%).

Weniger kardiale Nebenwirkungen

In der Levosimendan-Gruppe erlitten 48 (47%) und in der Dobutamin-Gruppe 42 Patienten (42%) Nebenwirkungen. Bei sechs Patienten mit Levosimendan und bei zehn mit Dobutamin wurde die Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen. Drei Menschen starben während der Dobutamin-Infusion.

Angina pectoris, Brustschmerzen oder Myokardischämie kamen nur in der Dobutamin-Gruppe vor (n = 7), Herzfrequenz- und Rhythmusstörungen waren mit Dobutamin häufiger als mit Levosimendan (13 gegenüber 4 Patienten). Patienten mit Levosimendan litten tendenziell häufiger an Kopfschmerzen oder Migräne (14 gegenüber 5 Patienten). Auch Hypotonie kam bei ihnen tendenziell häufiger vor (9 gegenüber 4 Patienten).

Levosimendan verbesserte also bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und niedrigem Schlagvolumen die hämodynamische Leistung stärker als Dobutamin. Die hämodynamischen Wirkungen des Calciumsensitizers wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit einem Betablocker nicht abgeschwächt. Die Sterblichkeit nach Levosimendan-Infusion war niedriger als nach Dobutamin-Infusion. Allerdings wurde die 180-Tage-Sterblichkeit retrospektiv ermittelt; sie war in der Studienplanung nicht vorgesehen.

Literatur

Follath, F., et al.: Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet 360, 166 202 (2002).