Behandlung der rheumatoiden Arthritis: COX-Hemmer reichert sich in entzündete

Die Osteoarthrose ist eine primär degenerative Gelenkerkrankung mit entzündlichen Phasen, während die rheumatoide Arthritis bezüglich der Pathogenese auf einem immunologischen Geschehen basiert. Obgleich sich beide Erkrankungen in ihrer Ätiopathogenese unterscheiden, ist ihre gegen Schmerzen und Entzündung gerichtete symptomatische Behandlung identisch.

Um den gelenkzerstörenden Verlauf der rheumatoiden Arthritis aufzuhalten, muss eine konsequente und ausreichende medikamentöse Therapie durchgeführt werden, in deren Mittelpunkt die Kontrolle des entzündlichen Geschehens steht. Neben Basistherapeutika wie Methotrexat oder der Behandlung mit Cortison-Präparaten kommen dabei auch nichtsteroidale Antirheumatika zum Einsatz, die als gemeinsames Wirkprinzip die Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX) haben, das zur Prostaglandinproduktion notwendig ist.

Analgetische Wirkung

Das Propionsäurederivat Oxaprozin ist ein langwirkender nichtspezifischer Hemmer der Cyclooxygenase, der nur eine niedrige Rate von Magenschleimhautläsionen aufweist. Auch fäkale Blutungen wurden unter Oxaprozin wesentlich seltener beobachtet als unter Indometacin oder Ibuprofen. Perforationen, peptische Ulzera sowie gastrointestinale Blutungen wurden nur bei 1% der Patienten beobachtet.

Da Oxaprozin ein vergleichsweise schwacher COX-Hemmer ist, wurden weitere Mechanismen untersucht, um die starke analgetische Wirksamkeit zu erklären. Dabei fand man eine Hemmung der Anandamid-Hydrolase, welche die Verfügbarkeit des Cannabinoid-Rezeptor-Liganden Anandamid verbessern kann. Anandamid (N-Arachidonylethanolamid) ist ein so genanntes Endocannabinoid. Es wirkt ähnlich auf die Reizweiterleitung wie Endorphine und verursacht dadurch die charakteristischen Wirkungen, die zu einer Kontrolle der Nozizeption führen. Oxaprozin hat in therapeutischen Konzentrationen auch einen hemmenden Einfluss auf Entzündungsmediatoren: Es hemmt die Bildung des Transkriptionsfaktors NF-κB und dadurch der Freisetzung der Zytokine TNF-alpha und IL-1β.

Klinische Studien belegen Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Oxaprozin wurde in zahlreichen kontrollierten klinischen Prüfungen im Vergleich zu Plazebo, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Indometacin, Nabumeton, Naproxen, Piroxicam und Zomepirac untersucht. Diese Studien zeigen, jede für sich genommen, bereits einen therapeutischen Nutzen der Substanz.

Eine Metaanalyse mehrerer Studien erlaubt darüber hinaus eine globale Einschätzung der Eigenschaften einer Therapie. In eine kritische Bewertung der zu Oxaprozin vorliegenden 51 Publikationen und 59 unveröffentlichten klinischen Berichte wurden 21 Originalien, 6 Abstracts und 26 klinische Berichte in die Metaanalyse einbezogen. Bei der Behandlung von Symptomen der rheumatoiden Arthritis war die Wirkung (Parameter: Wirksamkeitsbeurteilung durch den Arzt) von Oxaprozin jener von Plazebo eindeutig überlegen und die Rate von Begleitwirkungen nahezu vergleichbar.

Beim Vergleich mit den klassischen nichtsteroidalen Antirheumatika war Oxaprozin diesen in allen untersuchten Wirksamkeitsparametern (Morgensteife, Schwellung, Schmerzen bei Palpation, globales Arzturteil) überlegen, bei einer vergleichbaren Rate von Nebenwirkungen.

Hohe Anreicherung im entzündeten Gewebe

Nach oraler Gabe von Oxaprozin wird die Verbindung schnell absorbiert, es werden maximale Plasmaspiegel innerhalb von 2 bis 4 Stunden erreicht. Die sehr lange Halbwertszeit beträgt 50 bis 60 Stunden. Eine Besonderheit von Oxaprozin (4,5-Diphenyl-2-oxazol-propionsäure) als eine Säure ist die vergleichsweise hohe Anreicherung in Synovialflüssigkeit, Synovialgewebe und Gelenkknorpel: Jeweils 12 Stunden nach der letzten Gabe von 600 mg Oxaprozin wurden im Synovialgewebe dreimal so hohe Oxaprozin-Spiegel wie in der Synovialflüssigkeit und doppelt so hohe Spiegel wie im Blutplasma gemessen. Die Substanz reichert sich im Gegensatz zu den selektiven COX-Hemmstoffen in den entzündeten Geweben an, ohne jedoch den Gelenkknorpel zu schädigen, wie in vitro- und tierexperimentelle Studien zeigen.

Es wurden für Oxaprozin zwei hauptsächliche Metabolisierungswege gefunden: Rund 60% werden zu Hydroxyoxaprozin I und II oxydiert und 30% werden zu Oxaprozinacylglucuronid konjugiert. Diese inaktiven Metaboliten werden über einen dualen Weg zu einem Drittel über den Fäzes und zu zwei Drittel über den Urin ausgeschieden, daher ist auch ein Einsatz bei älteren Patienten mit kompensierter Herz-, Leber- oder Niereninsuffizienz möglich.

Wirkung bei rheumatoider Arthritis vergleichbar mit Diclofenac

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Oxaprozin wurde an der Orthopädischen Universitätsklinik Mainz bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mit aktivierter Arthrose untersucht, wobei jeweils die Standardsubstanz Diclofenac als Kontrolle diente. In eine prospektive, kontrollierte Doppelblind-Studie wurden 55 Patienten mit rheumatoider Arthritis einbezogen. Sie wurden über einen Zeitraum von 26 Wochen mit einer Tagesdosis von 1200 mg Oxaprozin oder 150 mg Diclofenac behandelt.

Von 26 Oxaprozin- und 29 Diclofenac-Patienten durchliefen 21 Oxaprozin- und 26 Diclofenac-Patienten die Studie planmäßig, während acht Patienten aus der Studie ausschieden. Die Wirksamkeitsprüfung erfolgte 6, 12 und 26 Wochen nach Studienbeginn. Zu diesen Zeitpunkten wurden Schmerzen, schmerzbedingte Schlafstörungen, die Dauer der Morgensteife, die Druckschmerzhaftigkeit der Gelenke, die Handdruckkraft sowie die globale Beurteilung durch Arzt und Patient dokumentiert.

Die Wirksamkeitsbewertung erfolgte unter Anwendung adäquater statistischer Testverfahren und erbrachte beim Vergleich von Aufnahme- und Abschlussbefund für beide Wirkprinzipen eine klinisch und statistisch signifikante Besserung. Beim Zwischengruppen-Vergleich von Oxaprozin und Diclofenac fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Die Verträglichkeit war unter Diclofenac-Behandlung etwas, jedoch nicht statistisch signifikant, besser.

Quelle

Prof. Dr. Walter Fairbairn Kean, Hamilton, Canada, Prof. Dr. med. Holm Häntzschel, Leipzig, Dr. med. Paul Wagner, Hamburg; Pressekonferenz Eine neue Option in der Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) und aktiviertere Arthrose, 27. September 2002, Berlin, veranstaltet von der TRB Chemedica AG, München, und der CSE Pharmaceuticals Germany GmbH, Hamburg.