Rheumatoide Arthritis: Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor alpha

Bislang setzte sich die medikamentöse Therapie der rheumatoiden Arthritis aus drei Bausteinen zusammen: der Basistherapie mit den "disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs), der Gabe von Corticoiden bei akuten Schüben und dem Einsatz nichtsteroidaler Antirheumatika zur Entzündungshemmung und Schmerzlinderung.

Für die Basistherapeutika ist bei längerer Anwendung ein krankheitsmodifizierender Effekt mit Verlangsamung der Gelenkdestruktion nachgewiesen; die Krankheitsprogression kann mit ihnen indes nur verlangsamt, nicht aber verhindert werden. Die wichtigsten Vertreter der Basistherapeutika sind Methotrexat, Chloroquin und Sulfasalazin. Weniger Bedeutung haben Goldpräparate, D-Penicillamin und Ciclosporin. In besonders schweren Fällen werden Azathioprin und Cyclophosphamid eingesetzt. Ein neues, erfolgversprechendes Immunsuppressivum, das ebenfalls den Basistherapeutika zugerechnet wird, ist Leflunomid. Zu einer umfassenden Beurteilung seiner Wirksamkeit müssen allerdings noch weitere Studien abgewartet werden.

Suche nach neuen Therapeutika

Trotz dieses relativ großen therapeutischen Arsenals kann die rheumatoide Arthritis bislang nur unzureichend behandelt werden. Mit Hilfe der Basistherapeutika - vor allem mit Methotrexat, Sulfasalazin und Leflunomid - kann die Krankheitsprogression zwar verzögert, aber nicht aufgehalten werden. Hinzu kommt, dass nach mehrjähriger Behandlung rund die Hälfte aller Patienten die Therapie aufgrund ihrer Unwirksamkeit oder wegen unerwünschter Wirkungen absetzt. In den vergangenen Jahren wurden daher neue Therapeutika entwickelt, die direkt in die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis eingreifen, so z.B. durch eine Blockade des Tumornekrosefaktors. Ein vielversprechender Ansatz ist die selektive Blockierung des proinflammatorischen Zytokins TNF-alpha durch den monoklonalen Antikörper Infliximab.

Der Tumornekrosefaktor TNF-alpha

Der Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha) spielt eine zentrale Rolle bei der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis: Durch die Wechselwirkung eines noch unbekannten Antigens mit T-Zellen wird TNF-alpha freigesetzt. Dieser stimuliert die Makrophagen zur weiteren Freisetzung von TNF-alpha und Interleukin 1, was komplexe proinflammatorische Reaktionen auslöst. Es kommt zu einem Einstrom von Leukozyten ins Gewebe, zur Bindegewebsproliferation, zur Verdickung der Synovia und zur Gelenkdestruktion. Es liegt nun nahe, dass durch ein "Abfangen" von TNF-alpha ein gezielter Eingriff in die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis erfolgt.

Eine Möglichkeit zur Neutralisierung des TNF-alpha ist der Einsatz von monoklonalen TNF-alpha-Antikörpern wie z.B. Infliximab (Remicade^®; in den USA bereits in Kombination mit Methotrexat für die Indikation rheumatoide Arthritis zugelassen. In Deutschland ist Infliximab zur Therapie eines schweren Morbus Crohn zugelassen; die Zulassung zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis wird für das 1. Quartal 2000 erwartet). Der chimäre monoklonale Antikörper Infliximab bindet spezifisch und mit hoher Affinität an den TNF-alpha des Menschen und verhindert dadurch die Wechselwirkungen von TNF-alpha mit seinen Rezeptoren.

Die ATTRACT-Studie

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Infliximab wurden bereits in verschiedenen klinischen Studien untersucht. Zur Zeit wird in Europa und Nordamerika eine zweijährige, randomisierte, plazebokontrollierte und doppelblinde Studie mit 428 Patienten durchgeführt (ATTRACT-Studie; Anti-TNF-alpha-Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy). In diese Studie wurden nur Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf aufgenommen, bei denen auch eine Therapie mit Methotrexat erfolglos gewesen war und die seit mehr als acht Jahren krank waren. Die Studienteilnehmer wurden in fünf Gruppen eingeteilt: eine Plazebo-Gruppe und vier Infliximab-Gruppen mit unterschiedlichen Dosierungen und Dosierungsintervallen. Alle Patienten erhielten weiterhin Methotrexat.

Gelenkdestruktion wird gestoppt

Die Patienten sprachen rasch (meist innerhalb von zwei Wochen) auf die Therapie an. Die Ergebnisse nach einem Jahr zeigen, dass 52% aller mit Infliximab behandelten Patienten eine signifikante Reduktion der objektiven und subjektiven Symptome (ermittelt anhand der ACR-Kriterien) aufwiesen, unter Plazebo traf dies nur in 17% der Fälle zu. Die Anzahl geschwollener Gelenke konnte durch das Verum um 64% im Vergleich zum Ausgangswert reduziert werden (Plazebo um 18%), und die Zahl der schmerzhaften Gelenke wurde um 69% (Plazebo um 28%) vermindert.

Die vor Studienbeginn und nach 30 und 54 Wochen von Händen und Füßen aufgenommenen Röntgenbilder wurden von zwei Radiologen beurteilt. Dabei zeigte sich, dass bei den Patienten der Infliximab-Gruppen keine Progression der Gelenkdestruktion festzustellen war, die Patienten der Vergleichsgruppe hingegen eine deutlich fortgeschrittene Gelenkdestruktion aufwiesen. Infliximab verhinderte das Fortschreiten der Gelenkzerstörung auch bei denjenigen Patienten, die nur eine geringe oder keine Besserung der Arthritis-Symptomatik erfuhren.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen gehörten Husten (8,8% vs. 3,1%), Infekte der oberen Atemwege (34% vs. 22%) und Kopfschmerzen (21% vs. 13%). Bei keiner Behandlungsgruppe traten schwerwiegende Infusionsreaktionen auf. Die Rate leichter Infusionsreaktionen lag in der Verumgruppe bei 5%, in der Plazebogruppe bei 2%. Einige Patienten entwickelten humane antichimäre Antikörper (HACA) gegen Infliximab.

Dem jetzigen Wissensstand zufolge wird die Wirksamkeit von Infliximab durch niedrige HACA-Titer nicht beeinflusst. In Einzelfällen wurde die Bildung von antinukleären Antikörpern (ANA) oder Antikörpern gegen doppelsträngige DNA (Anti-dsDNA-Antikörper) beobachtet. Nach Absetzen der Therapie normalisierte sich der Anti-dsDNA-Antikörperspiegel in beinahe allen Fällen wieder. Während eines sechsjährigen Beobachtungszeitraums wurde das Auftreten von elf soliden Tumoren und sechs lympho-proliferativen Erkrankungen beobachtet. Diese lagen innerhalb des in der Literatur beschriebenen Inzidenzbereiches für eine rheumatoide Arthritis. Zur Zeit kann noch nicht beurteilt werden, ob Infliximab bei der Entwicklung von Malignomen eine Rolle spielt.

Zahlreiche offene Fragen

Im Hinblick auf eine breite und langfristige Therapie mit TNF-alpha-Antikörpern stellen sich zahlreiche Fragen:

• Zeitpunkt: Soll Infliximab erst eingesetzt werden, wenn mit den gängigen Basistherapeutika kein Erfolg erzielt wird? Einstimmigkeit besteht darüber, dass eine rheumatoide Arthritis generell aggressiv und frühzeitig therapiert werden muss, da ein später Therapiebeginn die Prognose deutlich verschlechtert. Wann und bei welchen Patienten Infliximab eingesetzt wird, muss im Einzelfall entschieden werden.
• Kombinationstherapie: Zur Zeit wird Infliximab nur in Kombination mit Methotrexat eingesetzt; ob auch längere Intervalle ohne Infliximab (oder ohne Methotrexat) möglich sind, bleibt abzuklären.
• Behandelnder Arzt: Die Therapie mit Infliximab sollte nur durch Rheumatologen erfolgen, da sie nur nach einer genauen Diagnose erfolgen darf (z.B. muss eine septische Arthritis ausgeschlossen werden).
• Kosten: Die Therapiekosten betragen zur Zeit schätzungsweise 20000 DM pro Patient im Jahr.
• Optimaler Dosierungsintervall: In der ATTRACT-Studie wurde Infliximab alle vier und alle acht Wochen verabreicht. Zum jetzigen Zeitpunkt wird dem achtwöchigen Dosierungsintervall der Vorzug gegeben.
• Dosierung: In den meisten Fällen genügen 3 mg/kg Körpergewicht, allerdings ist möglicherweise nach einem halben Jahr eine Dosiserhöhung auf 10 mg/kg Körpergewicht erforderlich.
• Langzeittherapie: Es muss noch geklärt werden, ob eine Langzeitbehandlung immunologische Parameter beeinflusst und die Häufigkeit maligner Erkrankungen erhöht.

  Quelle: Nach Vorträgen von Josef S. Smolen "Therapy of rheumatoid arthritis: A paradigm shift is needed" und Ferdinand C. Breedveld "Managing severe RA before Remicade: Too little, too late?" sowie Beiträgen von Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester, Berlin, Prof. Dr. Hubert Nüßlein, Dresden, und Dr. Christian Antoni, Erlangen-Nürnberg, zum Presseworkshop "Remicade. The patient in focus. Improving patient outcomes in rheumatoid arthritis", Wien, 4. Dezember 1999, veranstaltet von Essex Pharma GmbH.