Mit JAK-3-Inhibitor Ritlecitinib gegen Alopecia areata

Januskinasen (JAK) leiten Signale von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiter, die unter anderem eine wich­tige Rolle bei immunologischen und inflammatorischen Prozessen spielen. Die JAK-Enzymgruppe umfasst die vier Mitglieder JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 mit sich überschneidenden Funktionen. Ebenso wie die Tyrosin-Proteinkinasen-Familie TEC, die beispielsweise bei hepatozellulären Karzinomen exprimiert wird, vermittelt auch JAK3 Signalwege, die an der Pathogenese der Alopecia areata be­teiligt sind. Offenbar wird über diese Kaskaden eine Aufhebung des Immunprivilegs von Haarfollikeln ausgelöst. Als Folge entfällt der Schutz gegenüber den körpereigenen Immunzellen, was zur Zerstörung der Follikel führt. Der Wirkstoff Ritlecitinib ist ein selektiver und irreversibler Inhibitor der erkrankungsauslösenden Tyrosinkinasen JAK3 und TEC. Nach peroraler Gabe kommt es bei Alopezie-Patienten zu einer signifikanten Verbesserung des Haarwachstums. Die Substanz wird einmal täglich in einer Dosierung von 50 mg unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.    

Die Therapie mit dem immunsuppressiv wirkenden Ritlecitinib ist mit einem erhöhten Infektions­risiko assoziiert. In klinischen Studien kam es verstärkt zu Appendizitis, COVID-19-Infektionen einschließlich Pneumonien und zu Sepsis, ebenso zu Virus-Reaktivierungen, beispielsweise von Hepatitis-B- oder Herpes-zoster-Infektionen. In diesen Fällen sollte die JAK3/TEC-Inhibitor-Therapie zeitweise unterbrochen und eine effektive Behandlung eingeleitet werden. Eine eingehende Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Einsatz von Ritlecitinib ist angeraten bei Personen mit chronischen, rezidivierenden oder opportunistischen Infektionen, potenzieller Tuberkulose- oder Mykosen-Exposition sowie bei Personen mit Grunderkrankungen, die für eine Infektion prä­disponieren. 

Zudem sind JAK-Inhibitoren wie Ritlecitinib mit der Entwicklung von malignen Erkrankungen, einschließlich Lymphomen und nicht-melanozytärem Hautkrebs assoziiert. In der Vergangenheit kam es im Verlauf der Anwendung anderer JAK-Inhibitoren verstärkt zu schweren kardiovaskulären Ereignissen wie Myokardinfarkten, Schlaganfällen, tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien. Derzeit kann nicht ausgeschlossen werden, dass auch Ritlecitinib mit diesen Nebenwirkungen verbunden ist. 

Ritlecitinib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Im Tier­experiment zeigte sich Reproduktionstoxizität und in hohen Dosen Teratogenität. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu einem Monat nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungs­methode anwenden. Der JAK3/TEC-Inhibitor geht zumindest im Tier­experiment in die Muttermilch über. Da ein Risiko für den gestillten Säugling derzeit nicht ausgeschlossen werden kann, gilt auch für die Anwendung während der Stillzeit eine Kon­tra­indikation. 

Vor Beginn einer Therapie mit Ritlecitinib sollten in Übereinstimmung mit den geltenden Impfempfehlungen alle Immunisierungen auf den aktuellen Stand gebracht werden, da keine Studien zum An­sprechen auf Impfungen während der immunsuppressiven Behandlung durchgeführt wurden. Die Gabe von attenuierten Lebendimpfstoffen ist während oder unmittelbar vor Beginn der Therapie zu vermeiden. 

Ritlecitinib wird über eine ganze Reihe von Biotransformationsenzymen wie Glutathion-S-Transferasen und CYP450-Isoenzymen metabolisiert. Keiner dieser Clearance-Wege trägt zu mehr als 25 % der Biotransformation von Ritlecitinib bei, sodass das Interaktionspotenzial für entsprechende Inhibitoren und Induktoren insgesamt gering ausfällt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Substraten von CYP3A oder CYP1A2 sowie des Kationentransporters OCT1 ist Vorsicht geboten, da Ritlecitinib bekanntermaßen diese Enzyme bzw. diesen Transporter hemmt.             

Die Zulassung von Ritlecitinib beruht auf der randomisierten, doppelblinden Phase-IIb/III-Studie ALLEGRO mit 718 Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren [2]. Die Teilnehmer litten seit mehr als zehn Jahren unter einer schweren Alopecia areata mit mindestens 50%igem Kopfhaarverlust. Sie erhielten Ritlecitinib in verschiedenen Dosierungen oder Placebo. In die Auswertung wurden 261 Patienten einbezogen, die mit der therapeutisch relevanten Dosis von 50 mg Ritlecitinib oder Placebo behandelt worden waren. Primärer Endpunkt war das Erreichen eines Wertes von maximal 20 auf der Skala „Severity of Alopecia Tool“ (SALT), entsprechend einer mindestens 80%igen Bedeckung der Kopfhaut mit Haaren.

Innerhalb von 24 Therapiewochen wurde dieser Endpunkt bei etwa 23 % der Patienten aus der Verumgruppe erreicht, im Vergleich zu 1,6 % unter Placebo, entsprechend einer hochsignifikanten Überlegenheit der Ritlecitinib-Therapie (p < 0,0001). Bei mehr als 13 % der Teilnehmer aus der JAK3/TEC-Inhibitor-Gruppe war sogar eine Bedeckung von mindestens 90 % feststellbar, was als Remission eingestuft wurde. Der entsprechende Wert für eine Bedeckung der Kopfhaut von mindestens 80 bzw. 90 % lag in der Placebogruppe bei 1,5 %. Nach 24 Wochen berichteten 49 % der Teilnehmer aus dem Ritlecitinib-Arm, dass sich ihr Erkrankungszustand nach eigener Einschätzung mäßiggradig bis stark verbessert hatte, im Vergleich zu 9 % der Patienten unter Placebo. 

Obwohl etwa die Hälfte der Patienten mit der Ritlecitinib-Behandlung zufrieden war, ist der durch den JAK3/TEC-Inhibitor erzielte therapeutische Fortschritt nach derzeitigem Kenntnisstand gering. In der zulassungs­relevanten Studie erreichte etwa ein Viertel der Teilnehmer nach 24 Wochen eine mindestens 80%ige Bedeckung der Kopfhaut. Die Effektivität des JAK1/2-Inhibitors Baricitinib liegt allerdings in einem sehr ähnlichen Bereich. Direkt vergleichende Untersuchungen mit Ritlecitinib und dem derzeit ausschließlich für erwachsene Alopezie-Patienten zu­gelassenen Wirkstoff wären für eine fundiertere Einschätzung wünschenswert. 

In längerfristigen Untersuchungen sollten zudem das Anhalten der Wirkung und die Langzeitsicherheit von Ritlecitinib geprüft werden. Ein besonderes Augenmerk ist dabei auf die mit JAK-Inhibitoren assoziierten Risiken zu richten, darunter schwere Infektionen, kardiovaskuläre Ereignisse, maligne Erkrankungen, thrombotische Ereignisse sowie eine er­höhte Gesamt­sterblichkeit. Dieses grundsätzlich für die hochwirksamen JAK-Inhibitoren bereits bekannte Gefahrenpotenzial ist ursächlich dafür, dass Ritlecitinib nur bei Patienten mit schweren Alopecia-areata-Formen eingesetzt werden sollte.