Schlafstörungen: bekannte und neue Wirkstoffe

Egal ob Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen oder eine schlechte Schlafqualität – Schlafstörungen (= Insomnie) beeinträchtigen die Leistungsfähigkeit am Tag z. B. durch Konzentrationsstörungen, Müdigkeit, Irritabilität oder Nervosität. 

Es ist davon auszugehen, dass in Deutschland ca. 70 % der Bürger mindestens einmal im Jahr unter insomnischen Störungen leiden. Nach klinischen Kriterien für die Diagnose Insomnie sind ca. 6 % der Bevölkerung betroffen. Nach diesen Kriterien treten Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen oder eine schlechte Schlafqualität mindestens dreimal pro Woche über einen Zeitraum von einem Monat auf. 

Die Betroffenen denken vor allem nachts viel an ihre Schlafstörung und machen sich während des Tages übertriebene Sorgen über deren negative Konsequenzen. Darüber hinaus verursachen die unbefriedigende Schlafdauer oder -qualität entweder einen deutlichen Leidensdruck oder wirken sich störend auf Alltagsaktivitäten aus [1].

Kommt ein Kunde mit Schlafstörungen in die Apotheke, ist es sinnvoll nach den Gründen für die Schlafprobleme zu forschen. Besteht der Verdacht, dass organische Ursachen, wie z. B. Schlafapnoe, zugrunde liegen können oder bestehen die Beschwerden über einen langen Zeitraum von mehreren Monaten, ist ein Arztbesuch zu empfehlen. 

Liegt ein Fall für die Selbstmedikation vor, sollte der Kunde erst einmal zur „Schlafhygiene“ beraten werden (s. Kasten „Regeln der Schlafhygiene“). Entspannungsverfahren wie Progressive Muskelentspannung, Autogenes Training oder Atem­übungen und Meditation können bei Schlafproblemen hilfreich sein. Unterstützend können nicht verschreibungspflichtige Präparate angeboten werden.

Nicht verschreibungspflichtige Präparate

Phytopharmaka
Gemäß Leitlinie [3] gibt es für Phytopharmaka aufgrund unzureichender Datenlage keine Empfehlung zum Einsatz in der Insomniebehandlung. Etwas anders sieht das der Ausschuss für pflanzliche Arzneimittel (HMPC) der EMA (European Medicines Agency) [4]. Er spricht aufgrund von „well established use“ oder „traditional use“ eine Empfehlung für pflanzliche Wirkstoffe bzw. Extrakte aus Baldrianwurzel, Passionsblume, Hopfenzapfen und Melissenblätter aus. 

Da Präparate mit diesen Bestandteilen vergleichsweise wenig Neben- und Wechselwirkungen aufweisen und kein Abhängigkeitspotenzial besteht, kann ein Therapieversuch bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren sinnvoll sein. Wichtig ist hier der Hinweis, dass die Wirkung ver­zögert eintritt, zum Teil erst nach mehreren Wochen. Das Präparat sollte deshalb regelmäßig eingenommen werden.

Antihistaminika
H₁-Antihistaminika der ersten Generation weisen als Nebenwirkung Sedierung auf. Diphenhydramin (z. B. Halbmond, Dorm, Vivinox Sleep) und Doxylamin (z. B. Hoggar Night, Schlafsterne, Schlaftabs-Ratiopharm) stehen in der Selbstmedikation als Schlafmittel zur kurzfristigen Anwendung von maximal zwei Wochen zur Verfügung. Die empfohlene Dosierung für beide Präparate liegt für Erwachsene bei 25 bis 50 mg. Die Wirkung setzt ca. 30 Minuten nach der Einnahme ein. 

Wichtige Beratungshinweise sind hier eine eingeschränkte Reaktionsfähigkeit sowie die Möglichkeit eines „Hangover“-Effektes. Um diesen zu vermeiden, sollte nach der Einnahme eine ausreichende Schlafdauer von sieben bis acht Stunden gewährleistet sein. Die Kombination mit Alkohol oder anderen zentraldämpfenden Substanzen ist zu unterlassen. 

Diphenhydramin und Doxylamin werden in der Priscus-Liste als potenziell inadäquate Medikation für ältere Menschen eingestuft. Diphenhydramin steht bei älteren Personen in Zusammenhang mit kognitiven Beeinträchtigungen und Delir-Symptomen, sodass hier besondere Vorsicht geboten ist und die Anwendung kritisch hinterfragt werden sollte [5, 6].

Melatonin
Bei Melatonin handelt es sich um ein neurosekretorisches Hormon, welches in der Zirbeldrüse des Gehirns gebildet und in Abhängigkeit vom Hell-Dunkel-Rhythmus ausgeschüttet wird. Die Menge des sezernierten Melatonins ist nachts 10- bis 100-mal höher als am Tag. Melatonin ist an der Steuerung des zirkadianen Rhythmus beteiligt. Es dient als Zeitgeber für das nächtliche Sinken der Körperkerntemperatur, für die Ausschüttung der Adenohypophysenhormone sowie für die Aktivität des Immunsystems [7]. 

Als Einschlafhilfe liegt es derzeit stark im Trend und wird in zahlreichen Präparaten und verschiedenen Darreichungsformen angeboten. Als Arzneimittel ist Melatonin verschreibungspflichtig. Die nicht verschreibungspflichtigen Präparate sind als Nahrungsergänzungsmittel (NEM) deklariert. Aufgrund geringer Wirksamkeit wird in der Leitlinie Melatonin nicht prinzi­piell bei Schlafstörungen empfohlen, auch wenn Melatonin hinsichtlich Nebenwirkungen unproblematisch scheint [3]. 

Bei der Abgabe von Melatonin-haltigen Nahrungsergänzungsmitteln ist es wichtig darauf hinzuweisen, dass die Einnahme zu einem festen Zeitpunkt stattfinden sollte, welcher zwei Stunden nach der letzten Mahlzeit liegt [8].

Verschreibungspflichtige Medikamente

Benzodiazepine und Z-Substanzen
Zur Kurzzeitbehandlung (drei bis vier Wochen) von Insomnie stehen sechs Benzodiazepine und zwei Benzodiazepin-­Rezeptor-Agonisten (Z-Substanzen) zur Verfügung (s. Tab.). Die Substanzen sind gleich effektiv in der Behandlung. 

Vor allem bei Wirkstoffen mit langer Halbwertszeit besteht aufgrund von Hangover-Effekten eine Einschränkung der morgendlichen Leistungsfähigkeit. Die Folge daraus ist die Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit, der Arbeits­fähigkeit und des psychosozialen Leistungsvermögens. Aufgrund ihrer kürzeren Halbwertszeit ist diese Problematik bei den Z-Substanzen nicht so stark ausgeprägt wie bei Benzodiazepinen. 

Problematisch ist bei beiden Substanzgruppen die Gefahr der Abhängigkeit. Hypnotika-Abhängigkeit ist nach Alkoholabhängigkeit eine der häufigsten Abhängigkeiten überhaupt. Warnzeichen sind z. B. eine eigenmächtige Dosis­erhöhung, Entzugssymptome bei Dosisreduktion oder Absetzen, Benötigen der Medikamente zur Alltagsbewältigung, keine Verbesserung oder sogar Verschlechterung der Schlafstörung sowie das Aufsuchen mehrerer Ärzte zur Beschaffung [1, 2, 3].

Sedierende Antidepressiva
Sedierende Antidepressiva wie Doxepin, Agomelatin, Ami­triptylin, Trazodon, Trimipramin oder Mirtazapin werden primär bei Patienten eingesetzt, bei denen Schlafstörungen als Komorbidität zu einer Depression bestehen. Lediglich Doxepin ist für die Behandlung von Insomnien ohne Depression zugelassen. 

In der Praxis werden die anderen Substanzen jedoch häufig off-label ebenfalls zur Behandlung von Schlafstörungen bei Patienten ohne Depression eingesetzt. Die Dosierung ist dann deutlich niedriger als in der Therapie von Depressionen. Eine generelle Empfehlung zur Langzeitbehandlung von Insomnien besteht aufgrund der Datenlage und möglicher Nebenwirkungen/Risiken derzeit laut Leit­linie nicht [1, 2, 3].

Antipsychotika
Außer bei psychotischen und bipolaren Störungen sind die Antipsychotika Quetiapin, Olanzapin, Prothipendyl, Chlorprothixen und Levomepromazin in der Behandlung von Insomnien „Off-Label“-Substanzen. Ihre Verwendung wird in Anbetracht der unzureichenden Datenlage und angesichts der Nebenwirkungen nicht empfohlen. Antipsychotika mit Zulassung für die Insomnie sind Melperon und Pipamperon. Diese werden vor allem bei gerontopsychiatrischen Patienten eingesetzt [1, 2, 3].

^{Tab.: Benzodiazepine und Z-Substanzen (nach [3])}

Neue Wirkstoffklasse: Orexin-Rezeptor-Antagonisten

Bei Orexinen handelt es sich um Peptid-Neurotransmitter, die im Hypothalamus gebildet werden. Sie beeinflussen das Schlaf-Wach- sowie Essverhalten und führen unter anderem zu einer gesteigerten Vigilanz. Die Orexin-Rezeptor-Antagonisten binden kompetitiv und reversibel an die Orexin-­Rezeptoren und antagonisieren somit die Aktivierung dieser Rezeptoren durch die Orexin-Neuropeptide [2, 9]. 

In den USA ist mit Suvorexant (Belsomra^®) bereits seit 2014 ein Vertreter dieser Klasse für Erwachsene mit Ein- oder Durchschlafstörungen zugelassen. Mit Lemborexant (Dayvigo^®) folgte im Jahr 2019 das zweite Präparat [10, 11]. In Deutschland erhielt Daridorexant (Quviviq^®) erst 2022 als erster Vertreter seiner Klasse die Zulassung durch die EMA. Alle drei Substanzen gehören zu den dualen Orexin-Rezeptor-Antagonisten (DORA), das heißt, sie wirken an den beiden Orexin-Rezeptoren OX1R und OX2R.

Daridorexant wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit Schlafstörungen, deren Symptome seit mindestens drei Monaten anhalten und eine beträchtliche Auswirkung auf die Tagesaktivität haben. Die empfohlene Dosierung für Erwachsene beträgt 50 mg Daridorexant 30 Minuten vor dem Zubettgehen. Die Einnahme kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon erfolgen. Bei Einnahme unmittelbar nach einer großen Mahlzeit kann jedoch die Wirkung auf das Einschlafen vermindert sein. Nach oraler Gabe wird Daridorexant rasch resorbiert und erreicht innerhalb von ein bis zwei Stunden maximale Plasmakonzen­trationen. Die terminale Halbwertszeit von Daridorexant beträgt ungefähr acht Stunden.

Daridorexant wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert und hauptsächlich über den Stuhl (~57 %) und den Urin (~28 %) ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung eines mäßig starken oder starken CYP3A4-Induktors kann somit zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Daridorexant führen.

Gutes Verträglichkeitsprofil und keine körper­liche Abhängigkeit
Die bislang am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz. Patienten sollten besonders in den ersten Tagen der Behandlung vor potenziell risikoreichen Tätigkeiten, dem Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen schwerer Maschinen auf mögliche Gefahren aufmerksam gemacht werden. 

Darüber hinaus wurden potenzielle depressive Auswirkungen auf das ZNS und Beeinträchtigungen des Tagesablaufs beschrieben, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme anderer ZNS-dämpfender Arzneimittel, einschließlich Ethanol. Dazu gehören unter anderem Depressionen oder Selbstmordgedanken, Schlaf­paralyse, Halluzinationen während des Einschlafens oder Aufwachens sowie Schlafwandeln. Insgesamt wurde Daridorexant in den Studien jedoch gut vertragen.

In einigen Studien wurden verschiedene Parameter der Schlafqualität untersucht. Hierbei wurde festgestellt, dass Daridorexant das Verhältnis der Schlafphasen nicht ver­ändert, die Einnahme über einen Monat nur zu minimaler Toleranz führt sowie ein positiver Effekt auf subjektive Tagesleistung und WASO (wake after sleep onset) besteht.

Daridorexant zeigte sich auch bei älteren Probanden mit Schlafstörungen wirksam. In klinischen Studien wurde keine Zunahme der Sturzhäufigkeit beobachtet, dennoch sollte Daridorexant bei älteren Personen mit Vorsicht angewendet werden. Für Personen über 75 Jahre stehen nur wenige Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit zur Verfügung.

Anzeichen für Missbrauch oder Entzugserscheinungen, die auf eine körperliche Abhängigkeit nach dem Absetzen hinweisen, konnten in klinischen Studien nicht beobachtet werden. Allerdings sollten Personen mit anamnestischem Missbrauch oder Alkoholabhängigkeit sorgfältig überwacht werden, da bei diesen ein erhöhtes Missbrauchspotenzial von Daridorexant besteht [9, 12].

Ausblick auf Orexin-­Antagonisten
Derzeit befinden sich mit Seltorexant (JNJ-42847922), Vornorexant (TS-142) und JNJ-48816274 drei weitere Orexin-­Antagonisten in der Entwicklung. Während es sich bei Vornorexant um einen DORA handelt, sind die anderen beiden Wirkstoffe selektive OX2R-Antagonisten. Zu Seltorexant laufen neben der klinischen Entwicklung zum Einsatz bei Schlafstörungen (Phase II) auch Studien zur Wirksamkeit bei Alzheimer (Phase II), und Depression (Phase III). Vornorexant befindet sich in der klinischen Erprobung für die Indikationen Insomnia (Phase III) und Schlafapnoe (Phase I). JNJ-48816274 wird bislang nur zum Einsatz bei Insomnie untersucht (Phase I). Somit könnten in ferner Zukunft weitere Vertreter der Orexin-Antagonisten auf den Markt kommen, auch für andere Indikationen als Schlaf­störungen [12 – 15].

^Literatur

^{[1] Insomnie bei Erwachsenen. Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin e. V., DEGAM-Anwenderversion zur S3-Leitlinie „Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen“, AWMF-Register-Nr. 063-003}

^{[2] Müller M. Schlafstörungen aus psychiatrischer Sicht. psychopraxis. neuropraxis 2022;25:16–25, https://doi.org/10.1007/s00739-021-00767-4}

^{[3] Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen. S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin, Version 2.0, Stand: Dezember 2017, AWMF-Register-Nr. 063-003}

^{[4] Monographien pflanzlicher Arzneistoffe. EMA, www.ema.europa.eu/en/medicines/field_ema_web_categories%253Aname_field/Herbal/field_ema_herb_outcome/european-union-herbal-monograph-254,}

^{[5] Doxylamin und Diphenhydramin. Informationen der Gelben Liste online, www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/Doxylamin_21690 bzw. www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/Diphenhydramin_21698}

^{[6] Priscus Liste 2.0, www.priscus2-0.de/index.html, abgerufen am 31. Juli 2023}

^{[7] Pschyrembel Online, www.pschyrembel.de/Melatonin%20%5BLaborwert%5D/K0DXE/doc/, abgerufen am 31. Juli 2023}

^{[8] Stahl V. Melatonin – Wichtige Beratungshinweise. DAZonline 5. August 2022, www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2022/08/05/melatonin-wichtige-beratungshinweise}

^{[9] Fachinformation Quviviq, Stand: Juni 2023}

^{[10] FDA Approves Belsomra® (suvorexant) for the Treatment of Insomnia. Information der Merck, 13.August 2014, www.merck.com/news/fda-approves-belsomra-suvorexant-for-the-treatment-of-insomnia/}

^{[11] Eisai, U.S. FDA Approves Eisais Dayvigo™ (Lemborexant) for Treatment of Insomnia in Adult Patients. 23. Dezember 2019, www.eisai.com/news/2019/news201993.html}

^{[12] Mogavero MP et al. Targeting Orexin Receptors for the Treatment of Insomnia: From Physiological Mechanisms to Current Clinical Evidence and Recommendations. Nat Sci Sleep 2023;15:17-38, doi: 10.2147/NSS.S201994, PMID: 36713640, PMCID: PMC987903}

^{[13] Seltorexant – Janssen Research & Development/Minerva Neurosciences. Drug Profile, Stand: 28. August 2023, https://adisinsight.springer.com/drugs/800040115}

^{[14] Vornorexant – Taisho Pharmaceutical. Drug Profile, Stand: 30. Juni 2023, https://adisinsight.springer.com/drugs/800049420}

^{[15] JNJ 48816274. Drug Profile, Stand: 28. Oktober 2029, https://adisinsight.springer.com/drugs/800047120}