FDA: Fünf Hersteller sollen ihr Metformin zurückrufen

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hatte bereits Anfang Februar erste Labor-Ergebnisse zur Prüfung von Metformin auf das Nitrosamin NDMA veröffentlicht. Daraus ging hervor, dass bislang nur in Metformin von Actavis NDMA gefunden wurde – in Mengen zwischen 0,01 und 0,02 µg. Damit lag die Menge unter der tolerierten täglichen Aufnahmegrenze von 0,096 µg. Bis dahin hatte die FDA somit keine Rückrufaktion von Metformin für die USA empfohlen. Die Untersuchungen galten aber noch nicht als abgeschlossen. 

Zuvor war es nur in Singapur (drei Metformin-Präparate), in der Schweiz und Kanada aufgrund einer Verunreinigung mit NDMA zu Metformin-Rückrufen gekommen. Das BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) hatte vergangenen Dezember betont, dass nur „Spuren einer Verunreinigung, N-Nitrosodimethylamin (NDMA)“ in einer „geringen Anzahl von metforminhaltigen Arzneimitteln außerhalb der Europäischen Union (EU) gefunden“ worden waren.

Doch eine angespannte Liefersituation in Deutschland und die Metformin-Rückrufe in Kanada ließen erahnen, dass im Fall Metformin noch keine endgültige Entwarnung gegeben werden kann. Zur angespannten Versorgungssituation von Metformin in Deutschland schrieb das BfArM am 14. Mai an DAZ.online: „Eine periodisch angespannte Situation ist u. a. auf die Durchführung der auf europäischer Ebene vereinbarten Maßnahmen im Zusammenhang mit Nitrosaminverunreinigungen und den daraus entstehenden in Teilen zeitlichen Verzögerungen der Chargenfreigabe zurückzuführen.“ Zudem hatten auch die Corona-Einschränkungen Probleme gemacht. Weiterhin sollten dem BfArM zwischenzeitlich belastbare Angaben vorliegen, dass die Menge der in den Verkehr gebrachten metforminhaltigen Arzneimittel im März deutlich erhöht wurde und in der Gesamtschau den Bedarf decken sollte. 

Es wird also weltweit weiterhin verstärkt auf Nitrosamine geprüft. Das hat in den USA nun zum Ergebnis, dass die FDA vergangenen Donnerstag fünf Firmen dazu aufgefordert hat, Ihre Metformin-Präparate „freiwillig“ zurückzurufen: Amneal Pharmaceuticals LLC und Apotex Corp sind der Aufforderung bereits nachgekommen. 

Als die FDA Anfang Februar ihre eingangs erwähnten ersten Labor-Ergebnisse zur Prüfung von Metformin auf NDMA veröffentlicht hatte, erwähnte sie auch, dass bislang nur in Fertigarzneimitteln, nicht aber im Wirkstoff (API) selbst, NDMA nachgewiesen wurde. Dies ist nun auch in den aktuellen Untersuchungen der FDA der Fall, die nun aber zu Rückrufen führen. Zudem sind wie bereits im Februar wieder nur Metformin-Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung betroffen. 

In diesem Zusammenhang erscheint die Einschätzungen von Helmut Buschmann, Fritz Sörgel und Ulrike Holzgrabe aus der DAZ 51/2019 erneut interessant: Ein Blick auf die chemische Struktur des Metformins zeigt demnach, dass es auch zu einer nachträglichen Bildung von Nitrosamin während der Lagerung im Fertigarzneimittel kommen könnte. Unter bestimmten Lagerbedingungen könne es zudem in Abhängigkeit vom Blistermaterial zu unterschiedlichen Zersetzungskinetiken kommen. Diese nachträgliche NDMA-Bildung dürfte einige an das ebenfalls mit Nitrosaminen verunreinigte Ranitidin erinnern. 

Wie im Fall Ranitidin ist es auch im Fall Metformin wieder die US-Versand-Apotheke „Valisure“ mit angeschlossenem Labor, die darauf aufmerksam gemacht hat, dass die Verunreinigungen bedeutender sein könnten, als aus den Prüfungen der FDA zunächst zu schließen war. 

Valisure wollte nun offenbar noch einen Schritt weiter gehen und die eigenen Ergebnisse bestätigen. Dazu bat Valisure die Bevölkerung um die Einsendung von Metformin-Tabletten im „Crowdsourcing“-Stil. Nach Angaben von Valisure hätten dabei 46 von 128 Metformin-Proben aus 30 Staaten die von der FDA festgelegte NDMA-Menge überschritten. Die Ergebnisse wurden auf dem Preprint-Server medRxiv.org am 1. Juni veröffentlicht. Sie zeigen laut Valisure, dass es sofortiger Produktrückrufe bedarf. Außerdem hegt Valisure offenbar den Verdacht, dass kontaminierte Chargen mit sauberen vermengt werden und so weiter in den USA vertrieben werden. Denn es gibt offenbar hohe Schwankungen im NDMA-Gehalt.