Pharmazie

Rote Hand Brief

Anwendungsbeschränkungen von Cyproteronacetat wegen Meningeomen

Stuttgart - 17.04.2020, 09:00 Uhr

Bei Hisutismus und Akne ist Cyproreonacetat nicht das Mittel der Wahl. Grund ist ein erhöhtes Risiko für Meningeome. (t/Foto: SHOTPRIME STUDIO / stock.adobe.com)

Im Februar empfahl der PRAC, die Anwendung von Cyproteronacetat bei androgenabhängigen Erkrankungen zu beschränken. Grund ist ein erhöhtes Risiko für Meningeome. Die Restriktion trifft nicht jede Indikation und gilt auch nur für Tagesdosierungen ab 10 mg Cyproteron. Die Hersteller cyproteronhaltiger Arzneimittel informieren in Abstimung mit EMA und BfAarM in einem Rote-Hand-Brief nun über die Änderungen bei Cyproteron.

Cyproteronacetat wird in unterschiedlichen Dosierungen bei verschiedenen Indikationen eingesetzt. Die therapeutischen Anwendungsgebiete für Cyproteronacetat (CPA) als Monotherapie in einer Dosis von 10 mg und 50 mg umfassen mittelschwere bis schwere Androgenisierungserscheinungen bei der Frau, zum Beispiel Hirsutismus, schwerere Formen der Akne sowie androgenetische Alopezie oftmals in Verbindung mit schweren Verlaufsformen von Akne und/oder Seborrhoe (nur 50 mg Dosis). Die therapeutischen Anwendungsgebiete bei Männern (50 mg, 100 mg und 300 mg/3 ml) umfassen die palliative Therapie des metastasierenden oder lokal fortgeschrittenen inoperablen Prostatakarzinoms sowie die Triebdämpfung bei Hypersexualität und Sexualdeviationen.

Cyproteron erhöht das Risiko für Meningeome

Am 14. Februar 2020 empfahl der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA, die Anwendung von Cyproteronacetat zu beschränken. Die Empfehlungen des PRAC fußen auf dessen Überprüfung von Cyproteron im Hinblick auf die Entstehung von Meningeomen. Ein Meningeom ist ein seltener Tumor, der sich aus den Meningen bildet. Klinische Anzeichen und Symptome eines Meningeoms können unspezifisch sein und können Sehstörungen, Hörverlust oder Ohrensausen, Geruchsverlust, sich mit der Zeit verschlimmern.

PRAC schränkt Cyproteron-Anwendung ein

In einem Rote-Hand-Brief informieren nun die Zulassunsinhaber cyproteronhaltiger Arzneimittel in Übereinstimmung mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte über die Änderungen. Wichtig ist: Nicht jede Indikation trifft eine Anwendungsbeschränkung. Es gibt keine Änderung bei der Anwendung cyproteronhaltiger Arzneimittel bei Männern mit Prostatakrebs.

Nicht erste Wahl bei Androgenisierung

Cyproteron in Tagesdosen von mindestens 10 mg soll bei androgenabhängigen Erkrankungen – wie Hirsutismus (übermäßiger Haarwuchs), androgener Alopezie (Haarausfall), Akne und Seborrhoe (übermäßig fettige Haut) – nicht als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden, sondern nur, wenn andere Behandlungsoptionen, einschließlich der Behandlung mit niedrigeren Dosen, versagt haben. Wirkt die höhere Dosierung, soll diese schrittweise auf die niedrigste wirksame Dosis reduziert werden.

Der Rote-Hand-Breif erklärt ausführlich: „Es sollte die niedrigste mögliche wirksame Dosis verwendet werden. Cyproteronacetat (1 mg) in Kombination mit Estradiolvalerat (EV) wird angewendet zur Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei peri- und postmenopausalen Estrogenmangelsymptomen sowie zur Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen.

Cyproteronacetat (2 mg) in Kombination mit Ethinylestradiol (EE) wird angewendet zur Behandlung mäßig schwerer bis schwerer Akne aufgrund von Androgenempfindlichkeit (mit oder ohne Seborrhoe) und/oder Hirsutismus bei Frauen im gebärfähigen Alter. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Arzneimitteln, die niedrig dosiertes CPA/EE und CPA/EV enthalten, konnten hinsichtlich des Risikos eines Meningeoms keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert werden. Da jedoch das Meningeomrisiko mit zunehmenden kumulativen Dosen von Cyproteronacetat steigt, sind niedrig dosierte Kombinationsprodukte jetzt bei Patienten mit Meningeom oder Meningeom in der Anamnese kontraindiziert.“

Nicht erste Wahl bei Hypersexualität

Cyproteron wird zudem auch zur Triebdämpfung bei Hypersexualität und Sexualdeviationen bei Männern eingesetzt. Auch in dieser Indikation soll Cyproteron nur dann zum Einsatz kommen, wenn andere Behandlungsoptionen ungeeignet sind.

Bei palliativem Prostatakarzinom keine Einschränkung

Cyproteronacetat 10 mg, 50 mg, 100 mg oder 300 mg/3 ml sollte außer zur palliativen Therapie eines Prostatakarzinoms auf Situationen beschränkt werden, in denen alternative Behandlungen oder Interventionen nicht verfügbar sind oder in allen Anwendungsgebieten als unangemessen angesehen werden.

Meningeomrisiko steigt mit kumulativer Dosis

Der Zusammenhang zwischen einer hohen Dosis (50 mg/Tag) CPA und dem Auftreten eines Meningeoms wurde bereits 2008 beschrieben, woraufhin die Fachinformationen CPA-haltiger Arzneimittel mit einer Dosierung von 10 mg und höher dahingehend aktualisiert wurden, dass als Gegenanzeige ein vorhandenes (oder früher aufgetretenes) Meningeom und ein Warnhinweis hinsichtlich des Risikos für ein Meningeom aufgenommen wurden.

Vor Kurzem zeigten Ergebnisse einer französischen epidemiologischen Kohortenstudie einen kumulativen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen Cyproteronacetat und Meningeomen. Diese Studie basierte auf Daten der französischen Krankenkasse (CNAM) und umfasste eine Population von 253.777 Frauen, die Tabletten mit 50 bis 100 mg Cyproteronacetat einnahmen. Die Inzidenz eines mittels Operation oder Strahlentherapie behandelten Meningeoms wurde verglichen zwischen Frauen, die hochdosiertem Cyproteronacetat (kumulative Dosis ≥ 3 g), und Frauen, die lediglich einer geringen Menge gegenüber Cyproteronacetat (kumulative Dosis < 3 g) ausgesetzt waren. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der kumulativen Dosis und dem Auftreten gezeigt.

Kumulative Dosis von Cyproteronacetat	Inzidenzrate (in Patientenjahren	HR_adj (95% KI)^a
Leicht exponiert (<3 g)	4,5/100.000	Ref.
Exponiert zu ≥3 g	23,8/100.000	6,6 [4,0-11,1]
12 bis 36 g	26/100.000	6,4 [3,6-11,5]
36 bis 60 g	54,4/100.000	11,3 [5,8-22,2]
mehr als 60 g	129,1/100.000	21,7 [10,8-43,5]

a: Angepasst basierend auf dem Alter als zeitabhängige Variable und Estrogen beim Einschluss

Zusammengefasst: Was ändert sich bei Cyproteronacetat?

Das Auftreten von Meningeomen (einzeln und multipel) wurde in Verbindung mit der Anwendung von Cyproteronacetat hauptsächlich bei Dosen von 25 mg/Tag und darüber berichtet.
Das Risiko für Meningeome steigt mit zunehmenden kumulativen Dosen.
Die Anwendung von Cyproteronacetat ist bei Patienten mit einem Meningeom oder einer Meningeom-Anamnese kontraindiziert.
Patienten sollten gemäß klinischer Praxis auf Meningeome überwacht werden.
Wenn bei einem mit Cyproteronacetat behandelten Patienten ein Meningeom diagnostiziert wird, muss die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
Für ausgeprägte Androgenisierungserscheinungen bei der Frau, die eine Hormonbehandlung erfordern, ist Cyproteronacetat 10 mg oder 50 mg angezeigt, wenn mit cyproteronhaltigen Arzneimitteln mit niedriger Dosis oder mit anderen Behandlungsoptionen keine zufriedenstellenden Ergebnisse erreicht werden konnten.
Cyproteronacetat 50 mg, 100 mg oder 300 mg/3 ml kann zur Triebdämpfung bei Hypersexualität und Sexualdeviationen bei Männern angewendet werden, wenn andere Interventionen als ungeeignet angesehen werden.
Die Anwendung von Cyproteronacetat für die folgenden Indikationen bleibt unverändert: Palliative Therapie des metastasierenden oder lokal fortgeschrittenen inoperablen Prostatakarzinoms.