Diclofenac

In den 1960erJahren synthetisierten Alfred Sallmann und Rudolph Pfister in der Schweizer J. R. Geigy AG (seit 1996 nach Fusion mit Ciba und Sandoz: Novartis AG) verschiedene substituierte 2-(Phenylamino)phenylessigsäuren, darunter Diclofenac.

Am 10.10.1966 wurde es als Antirheumatikum und Medikament gegen Arthritis patentiert und 1973 eingeführt. Die Substanz erhielt ihren Namen anhand der Summenformel 2-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)phenyl]aceticacid). Auf dem Markt erhielt das Medikament den Namen Voltaren^® (Sitz des Baseler Instituts am Volta-Platz am Rhein, lat. Renus).

Diclofenac greift als NSAID (Non Steroidal Anti Inflammatory Drug) in die Biosynthese von Prostaglandinen ein. Diclofenac hemmt nicht selektiv die Cyclooxygenasen 1 und 2 (COX-1, COX-2), die Arachidonsäure in cyclische Endoperoxide umwandeln. Diese Endoperoxide sind Vorstufen von Prostaglandinen und Thromboxan A sowie Prostacyclin. Prostaglandine sind an der Schmerzentstehung und an Entzündungsreaktionen beteiligt. Da Diclofenac die Synthese von Prostaglandinen unterbindet, wirkt es antiphlogistisch und schmerzstillend.

Diclofenac wird in der Selbstmedikation in oraler Form zur Behandlung leichter bis mäßig starker Schmerzen für eine maximale Anwendungsdauer von vier Tagen angewendet. Verschreibungspflichtige orale Diclofenac Präparate werden bei rheumatischen Erkrankungen wie Arthritis eingesetzt. Die Anwendung hängt von der Darreichungsform ab. So sollten magensaftresistente Zubereitungen vor dem Essen eingenommen werden. Eine Einnahme vor einer Mahlzeit kann auch dann empfohlen werden, zum Beispiel bei Disperstabletten, wenn ein besonders rascher Wirkeintritt gewünscht ist, wobei die Nüchternanwendung vermieden werden sollte. Zu einer Einnahme zu oder nach einer Mahlzeit kann Patienten mit empfindlichem Magen geraten werden.

Topisches Diclofenac wird in Form von Gel oder Pflaster dort, wo der Schmerz empfunden wird, auf die unverletzte Haut aufgetragen.

Bei der aktinischen Keratose wird 3%iges Diclofenac-Gel als verschreibungspflichtiges Fertigarzneimittel eingesetzt.

Nach oraler Applikation wird Diclofenac vollständig resorbiert. Maximale Plasmaspiegel sind abhängig von der Dauer der Magenpassage (1 bis 16 Stunden), werden im Mittel aber nach 2 bis 3 Stunden erreicht. Oral zugeführtes Diclofenac unterliegt einem deutlichen First-Pass-Effekt, nur 35 bis 70 Prozent des resorbierten Wirkstoffs erreichen unverändert die posthepatische Zirkulation.

Etwa 30 Prozent des Wirkstoffs werden metabolisiert in den Fäzes ausgeschieden. Etwa 70 Prozent werden nach hepatischer Hydroxylierung und Konjugation als pharmakologisch unwirksame Metaboliten renal eliminiert.

Weitgehend unabhängig von der Leber- und Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit nur zirka 2 Stunden.

Diclofenac wird in der Selbstmedikation ein bis dreimal täglich mit 25 mg oder bis zu 6-mal täglich mit 12,5 mg dosiert. Die Höchstmenge von 75 mg Diclofenac innerhalb von 24 Stunden darf nicht überschritten werden. Wird Diclofenac ärztlich verordnet, zum Beispiel bei Therapien des rheumatischen Formenkreises, wird in Abhängigkeit der Schwere der Erkrankung dosiert. Der empfohlene Dosisbereich für Erwachsene liegt im Allgemeinen zwischen 50 und 150 mg Diclofenac pro Tag. Diclofenac wird von Kindern eher schlechter vertragen als Ibuprofen und ist daher in der Selbstmedikation erst ab 14 Jahren zugelassen und als verschreibungspflichtige Variante ab 16 Jahren und nur in niedriger Dosierung.

• Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt: Peptische Ulcera, Perforationen oder Blutungen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Blähungen, Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, abdominale Schmerzen, Teerstuhl 
• Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz 
• Erhöhtes Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (beispielsweise Herzinfarkt oder Schlaganfall), insbesondere bei einer hohen Dosis (150 mg täglich) und bei Langzeittherapie 

*Patienten, die täglich niedrig dosierte ASS zur Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen einnehmen und zusätzlich regelmäßig NSAR anwenden (müssen), sollten eigentlich zwischen den Einnahmezeitpunkten mindestens zwei Stunden Zeitabstand einhalten, wobei zuerst ASS einzunehmen ist. Hintergrund ist, dass beide jeweiligen Wirkstoffe an die Cyclooxygenase 1 binden, andere NSAR aber die Thrombozytenaggregation weniger gut hemmen als ASS, das irreversibel bindet. Werden die anderen NSAR zuerst eingenommen, binden sie zuerst an dieses Enzym und können möglicherweise die Wirkung von ASS und damit dessen kardioprotektive Wirkung abschwächen. Allerdings scheint bei Diclofenac – anders als bei Metamizol und Ibuprofen – diese Interaktion grundsätzlich nicht aufzutreten. Denn Diclofenac scheint einerseits an einer anderen Bindungsstelle der COX-1 anzugreifen und andererseits eine geringere Bindungsaffinität und kürzere Verweildauer in der Zirkulation (t1/2 = 1 bis 2 Stunden) als Ibuprofen (t1/2 = 2 bis 4 Stunden) zu haben.

• bekannte Reaktionen von Bronchospasmus, Asthma oder Urtikaria nach der Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen NSAIDs
• peptische Ulcera oder Hämorrhagien
• gastrointestinale Blutungen oder Perforationen in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit NSAIDs
• cerebrovaskuläre oder andere aktive Blutungen
• schwere Leberfunktionsstörungen
• schwere Nierenfunktionsstörungen
• bekannte Herzinsuffizienz (NYHAII–IV)
• ischämische Herzkrankheit
• periphere arterielle Verschlusskrankheit

Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimenons sollte Diclofenac nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Diclofenac von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimenons angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Während des dritten Schwangerschaftstrimenons ist Diclofenac kontraindiziert, vor allem wegen der Gefahr des vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli beim Fetus.

Als besser geeignete Alternativen empfiehlt embryotox Ibuprofen (bis Schwangerschaftswoche 28) oder Paracetamol in der gesamten Schwangerschaft.

Diclofenac ist neben festen oralen Darreichungsformen auch als Tropfen, Zäpfchen, als Injektionslösung, Gel, Pflaster und Augentropfen im Handel.

Zäpfchen und auch die Injektionslösung haben die gleichen Indikationen wie die oralen Formen, also zu symptomatischen Behandlung von Schmerzen und Entzündungen, vor allem bei chronischen und akuten Gelenkerkrankungen.

Diclofenac Lösung als Tropfenform wird als verschreibungspflichtiges Fertigarzneimittel zur akuten Behandlung der Kopfschmerzphase bei Migräne-Anfällen mit und ohne Aura eingesetzt.

Diclofenac wird mit 75 mg als Fixkombination in einer Tablette mit dem Prostaglandin-E1-Analogon Misoprostol (0,2 mg) angeboten. Diese Zusammensetzung ist bei Patienten angezeigt, die einer Prophylaxe von nichtsteroidalen Antirheumatika-induzierten Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren bedürfen.

Eine weitere Kombination von jeweils 50 mg Diclofenac und Codein ist zur Kurzzeitbehandlung von maximal 2 Wochen von starken Schmerzen bei degenerativen Gelenkerkrankungen wie Gonarthrosen, bei starken Schmerzen nach chirurgischen Eingriffen und Tumorschmerzen induziert.