Was ist beim Test von BIA 10-2474 passiert?

Wie Touraine bei der Pressekonferenz darlegte, hat das Auftragsforschungsinstitut Biotrial bei der französischen Arzneimittebehörde ANSM am 30. April 2015 einen Antrag auf Genehmigung einer klinischen Studie der Phase I eingereicht. Er bezog sich auf ein neues, weltweit bislang nicht als Arzneimittel zugelassenes Molekül, das von dem portugiesischen Pharmaunternehmen Bial-Portela (Bial), dem Sponsor der Studie, entwickelt wurde.

Die Nationale Arzneimittel-Agentur (ANSM) hat die Studie am 26. Juni 2015 in Übereinstimmung mit dem geltenden Verfahren genehmigt. Sie startete am 9. Juli 2015 in den Räumlichkeiten von Biotrial.

Die Studie war auf insgesamt 128 gesunde Probanden, Männer und Frauen im Alter von 18 bis 55 Jahren ausgelegt und sollte zunächst Erkenntnisse nach Einmalgabe, dann nach Mehrfachgabe über mehrere Tage und schließlich zusammen mit einer Mahlzeit gegen Placebo liefern.   

Bis zum Zeitpunkt des Zwischenfalls hatten 90 Personen die Verbindung in unterschiedlichen Dosen bekommen, bis dahin ohne Probleme. Die geschädigten Personen erhielten das Testmedikament alle erstmals am Donnerstag, den 7. Januar.

Die ersten Symptome machten sich bei einer Testperson am Sonntag, den 10. Januar bemerkbar. Insgesamt wurden sechs Probanden nach und nach mit neurologischen Nebenwirkungen in die Neurologie an der Universitätsklinik von Rennes eingeliefert. Alle sind Männer im Alter von 28 bis 49 Jahren.

Eine Person wird als hirntot bezeichnet, für die fünf anderen berichtete Touraine am Freitag von ähnlichen Symptomen unterschiedlichen Schweregrades. Die Betroffenen sollen die bisher höchste Dosis von BIA 10-2474 verabreicht bekommen haben, alle unter dem Regime „Mehrfachgabe“.

Am 11. Januar wurde die Studie dann durch Biotrial umgehend gestoppt.  

Einer der Probanden soll den französischen Medien eine Kopie der Dokumente von Biotrial zur Information über die Studie zugespielt haben.

Hierin wird der Wirkstoff genannt. Bei der Testmedikation handelt es sich um eine Substanz mit dem Code BIA 10-2474. Das Schmerzagens inhibiert das Enzym Fatty acid amide hydrolase (FAAH), ein Schlüsselenzym im Endocannabinoidsystem. Die Pharmakologie von Cannabinoid-Rezeptoren ist seit mehr als zwei Jahrzehnten ein aktives Gebiet der Forschung, was den vorliegenden Fall umso rätselhafter macht.

FAAH beeinflusst die vorhandene Menge an Endocannabinoiden und stellt damit eine interessante Zielstruktur für Medikamente dar. Durch das Ausschalten des Enzyms kommt es zu einer vielfach niedrigeren Schmerzanfälligkeit.

Mittlerweile sind sowohl nicht-selektive als auch selektive Inhibitoren des Enzyms bekannt. Bial hält einige Patente für FAAH-Inhibitoren. Laut Aussage des Chefneurologen am Universitätskrankenhaus von Rennes Gilles Edan gibt es kein Antidot gegen BIA 10-2474.

In der Studieninformation werden auch die Ziele der Studie erläutert. Als primärer Zielparameter wird dort die Prüfung der oralen Verträglichkeit angeführt. Die Information beschreibt BIA 10-2474 als „Produkt in der Entwicklung für die Behandlung von verschiedenen Erkrankungen wie Angstzuständen, Parkinson, aber auch für die Behandlung von chronischen Schmerzen bei multipler Sklerose, von Krebs, Bluthochdruck oder auch zur Behandlung von Fettleibigkeit." In der Produkt-Pipeline von Bial wird BIA 10-2474 als Wirkstoffkandidat gegen neurologische und psychiatrische Erkrankungen ausgewiesen.

Die Studie sollte am 1. Februar 2016 abgeschlossen werden. Jeder Freiwillige soll für die Teilnahme 1.900 Euro erhalten haben.

Wie Ministerin Touraine in ihrem Statement bei der Pressekonferenz betonte, wurden sämtliche strengen Bestimmungen, die die Durchführung der Studie betreffen, das heißt auch diejenigen in Bezug auf das Auftragsforschungsinstitut, eingehalten.

Die ANSM wurde unverzüglich mit einer Überwachungsmaßnahme beauftragt, um die Einhaltung der für klinische Studien relevanten Vorschriften und der guten klinischen Praxis vor Ort bei Biotrial zu überprüfen. Außerdem soll die Generalinspektion für soziale Angelegenheiten (IGAS) eine sorgfältige Besichtigung vornehmen, unter anderen auch hinsichtlich der Berichterstattung über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Diese sollte schon am Samstag begonnen worden sein. Ein erster Sachstandbericht soll bis Ende dieses Monats vorliegen, der Abschlussbericht vor Ende März.

Außerdem wurden alle Probanden, die den Test-Wirkstoff seit dem 9. Juli eingenommen haben, dazu aufgefordert, zu einer genaueren medizinischen Untersuchung in die Universitätsklinik von Rennes zu kommen.

Das Auftragsforschungsinstitut Biotrial bezeichnet sich auf seiner Webseite selbst als „Nischenprovider mit strategischen Standorten“. 200 von insgesamt 300 Mitarbeitern des Unternehmens, das als absolut zuverlässig gilt, sind im bretonischen Rennes beschäftigt, weitere an Standorten in Belgien, Großbritannien, den Vereinigten Staaten und Kanada.

Biotrial soll im Jahr 2014 zwei Mal von den Behörden inspiziert worden sein. Neben Studien an gesunden Probanden führt es auch Studien zur Sicherheitspharmakologie durch. Das Unternehmen verfügt über mehr als 25 Jahre Erfahrung auf diesem Gebiet. Es hat auch eine eigene Apotheke, die sich um das ordnungsgemäße Handling der Studienmedikation kümmert. Jedem Projekt wird regelmäßig ein Apotheker und ein pharmazeutischer Assistent zugeordnet.

Bial ist ein renommiertes portugiesisches Pharmaunternehmen mit Sitz in der Region Porto. In Europa unterhält es außerdem Niederlassungen in Deutschland, Großbritannien und der Schweiz. Es gehört zu den Top 10 der Pharma-Branche Portugals.

Die französische Gesundheitsministerin gab sich in Rennes zutiefst betroffen und konsterniert: „Der Schock war umso größer, als Unfälle von solcher Schwere bislang nicht berichtet worden sind.“ sagte Touraine. „Mir ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt nichts Vergleichbares bekannt. Was geschah, ist beispiellos und fordert von uns die größte Wachsamkeit. Ich erinnere daran, dass es sich um gesunde Menschen in einer klinischen Studie der Phase I handelt. Sie konnten nicht erwarten, dass ihre Gesundheit in Gefahr ist.“ 

In der Phase I wird ein Wirkstoff erstmals an Menschen (first-in-human) verabreicht, nachdem umfangreiche Studien an Tieren eine ausreichende Sicherheit nachgewiesen haben. Dies ist stets eine ganz besondere Phase in der klinischen Erprobung eines neuen Medikamentes. Unmöglich können die Studien an Tieren alle Wirkungen voraussagen. Und selbst nach einem kompletten erfolgreichen klinischen Forschungsprogramm kann es in der breiten Anwendung noch unliebsame Überraschungen geben. In den in der Regel überschaubaren Studienpopulationen können sich vor allem seltene Nebenwirkungen kaum bemerkbar machen. 

Trotz dieser Imponderabilien, die wohl akzeptiert werden müssen, bleiben zurzeit viele Fragen offen: Zum Beispiel ist zu klären, ob der Schaden durch BIA 10-2474 ausgelöst wurde oder vielleicht durch eine Verunreinigung.  

Falls BIA 10-2474 dafür verantwortlich ist, liegt es an dem bekannten Wirkmechanismus, der FAAH-Inhibition oder einem anderen Mechanismus?

Warum erhielten relativ viele Patienten Placebo, was von Experten als ungewöhnlich eingestuft wird?

Offenbar bekamen die Probanden in der Kohorte die erste Dosis und damit wahrscheinlich auch die Folgedosen mehr oder weniger gleichzeitig. Warum nicht nacheinander, wie es bei „first-in-human“ seit der TeGenero-Tragödie im Jahr 2006 vorgeschrieben ist?

Nach der geltenden EU-Guideline, die sich mit den Strategien für solche Studien befasst, sollte die allererste Dosis zunächst nur einem einzigen Patienten gegeben werden. Die weitere Verabreichung der Dosen innerhalb der Kohorte sollte dann sequenziell erfolgen, um das Risiko zu mindern. Zwischen der Gabe des Prüfarzneimittels an den ersten, den zweiten und weiteren Probanden innerhalb einer Kohorte muss genügend Zeit liegen, um die jeweils bis dahin beobachteten Wirkungen und Nebenwirkungen interpretieren zu können. 

Dosissteigerungen sollten mit Vorsicht gemacht werden. Dabei sollte die nächste Dosis stets auf Basis der Abschätzung potenzieller pharmakologischer Effekte und etwaiger Nebenwirkungen gewählt werden. Wichtig ist, dass die ersten Dosen sehr gering sein können, so dass frühe Kohorten möglicherweise gar keine pharmakologischen Wirkungen zeigen. Auch im Falle, dass es hier keine Response gibt, sollten die Vorsichtsmaßnahmen bei der nächsten Kohorte dieselben sein wie bei der vorherigen Kohorte.

Hätten die katastrophalen Wirkungen sich eventuell schon in den Tierstudien zeigen können? War die Testung möglicherweise nicht adäquat, um diese anzuzeigen?

Auf das Ergebnis der Untersuchungen dürfen wir gespannt sein.

Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products of 19 July 2007 (EMEA/CHMP/SWP/28367/07).

UPDATE (17.1. 2016, 16.30 Uhr): 

Der nach einem Medikamententest in Frankreich als hirntot bezeichnete Versuchsteilnehmer wurde am Sonntag als tot erklärt, teilte das Universitätsklinikum von Rennes mit, ohne nähere Details zu nennen. Der Zustand der weiteren Versuchsteilnehmer sei unverändert. Vier von ihnen haben nach früheren Angaben neurologische Beschwerden. Die französischen Gesundheitsbehörden und die Justiz begannen mit der genauen Ursachenforschung.

Mitarbeiter der Aufsichtsbehörde IGAS, der für Medikamentensicherheit zuständigen Behörde ANSM und der Polizei durchsuchten das Labor der Firma Biotrial in Rennes und befragten Mitarbeiter. Biotrial hatte den nun abgebrochenen Test durchgeführt.

Die Polizei habe Material und die betroffenen Medikamente sichergestellt, sagte Biotrial-Generaldirektor François Peaucelle nach Angaben der Regionalzeitung «Ouest-France» am Samstag. Insgesamt hatten seit vergangenem Juli 90 Menschen den Wirkstoff des portugiesischen Herstellers Bial bekommen.