Neue Arzneimittel 2023

Antiasthmatika

Analgetika

Lasmiditan

Antipruriginosa

Difelikefalin
Etwa zwei Drittel aller Hämodialyse-Patienten leiden unter urämischem Pruritus. Als Auslöser für den oft sehr quälenden Juckreiz werden neben einer metabolischen Dysbalance überschießende Immun- und Entzündungsreaktionen sowie ein Ungleichgewicht des endogenen Opioid-Systems vermutet. Für die betroffenen Patienten ist der κ-Opioid-Rezeptor-Agonist Difelikefalin (Kapruvia^®) vorgesehen, der in klinischen Studien sehr gut antipruriginös wirkte. Bis zum Einsetzen der Wirkung dauert es zwei bis drei Wochen. Aufgrund der Difelikefalin-assoziierten Somnolenz ist insbesondere bei sturzgefährdeten Patienten Vorsicht geboten. Zudem wäre in Untersuchungen an größeren Patientenkollektiven zu prüfen, wie lange die Wirkung des κ-Opioid-Rezeptor-Agonisten anhält und welches Abhängigkeitspotenzial bestehen könnte. Insbesondere Patienten mit nicht intakter Blut-Hirn-Schranke sind gefährdet.

Antiviralia

Sotrovimab
Erwachsene und Jugendliche ab zwölf Jahren und einem erhöhten Risiko, einen schweren COVID-19-Verlauf zu entwickeln, können mit dem Antikörper Sotrovimab (Xevudy^®) behandelt werden. Der Wirkstoff ist gegen das virale Spikeprotein gerichtet und zur einmaligen Applikation bei Personen mit Vorliegen eines positiven Antigen-Schnell- oder PCR-Tests indiziert, die zu diesem Zeitpunkt keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen. Durch die Bindung an das virale Spikeprotein verhindert Sotrovimab den viralen Befall von Körperzellen. Nach derzei­tigem Kenntnisstand ist der therapeutische Nutzen des Antikörpers sehr begrenzt. In der placebokontrollierten Zulassungsstudie an besonders gefährdeten Patienten wurde zwar eine fast 80%ige Reduktion des Risikos für Hospitalisierung oder Tod erreicht. Allerdings ist von großem Nachteil, dass die Neutralisationskapazität von Sotrovimab bei den aktuell kursierenden Virusvarianten nur gering ausfällt. Die WHO und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft raten daher von der Applikation ab.

Tabelecleucel
Die potenziell lebensbedrohliche lymphoproliferative Posttransplanta­tionserkrankung ist eine Krebs­erkrankung, die infolge einer immunsuppressiven Therapie auftreten kann. Häufiger Auslöser ist eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV). Das Immuntherapeutikum Tabelecleucel (Ebvallo^®) wurde für Patienten im Alter ab zwei Jahren entwickelt, die unter einer rezidivierten oder refraktären Epstein-Barr-Virus-Infektion leiden. Das Präparat enthält expandierte T-Zellen eines Spenders, die spezifisch gegen mit dem EBV-infizierte Zellen gerichtet sind. Tabelecleucel bedeutet für die Betroffenen mit sehr schlechter Prognose einen erheblichen therapeutischen Fortschritt. Obwohl der Wirkmechanismus mit einem Angriff von T-Zellen auf virusbefallene Körper­zellen einem physiologischen Vorgang entspricht, ist die Herstellung der gegen EBV-infizierte Zellen gerichteten allogenen T-Zellen völlig innovativ. In der zulassungsrelevanten Studie sprach mehr als die Hälfte der Teilnehmer auf das neue Zweitlinien-Therapeutikum an. Diese Patienten gewannen teilweise mehrere Jahre an Lebenszeit.

Diagnostika

Ferucarbotran
Ferucarbotran (Resotran^®) wird bei Erwachsenen als Kontrastmittel im Rahmen von Magnetresonanztomografien (MRT) eingesetzt. Das Eisen-hal­tige Diagnostikum ist zur Darstellung fokaler Leberläsionen indiziert, wenn eine kontrastmittelfreie Untersuchung keine eindeutige Diagnose ermöglicht. Ferucarbotran wird als intravenöser Bolus appliziert und zeichnet sich durch eine geringe Nebenwirkungs­rate aus, vor allem im kardiovasku­lären Bereich. Die Untersuchungs­methode ist in erster Linie für Patienten mit bevorstehenden Leberresek­tionen oder -transplantationen sowie bei Verdacht auf Leberzirrhose oder Leberzellkarzinome geeignet. Sie liefert Informationen über Lage und Vaskularisation solider Tumore in der Leber und ermöglicht eine Differenzierung zwischen benignen und malignen fokalen Leberläsionen.

Enzymersatztherapeutika

Pegunigalsidase
Morbus Fabry ist eine auf einem Mangel an α-Galaktosidase A beruhende lysosomale Speicherkrankheit und führt unbehandelt zu renalen, kardialen und zerebrovaskulären Manifestationen mit Nieren- und Herzversagen sowie Schlaganfällen. Pegunigalsidase alfa (Elfabrio^®) ist für eine langfristige Enzymersatztherapie bei erwachsenen Fabry-Patienten vorgesehen. Mit der Einführung der rekombinant hergestellten Enzymersatztherapeutika Agalsidase alfa oder beta ist bereits seit mehr als 20 Jahren eine kausale Behandlung möglich. Inwiefern Pegunigalsidase alfa einen weiteren therapeutischen Fortschritt bedeutet, ist offen. In der zulassungsrelevanten Studie war kein klarer Nichtunter­legenheitsnachweis gegenüber dem Standard Agalsidase beta möglich.

Olipudase alfa
Die autosomal-rezessiv vererbte Niemann-Pick-Krankheit ist mit einem Mangel des Enzyms saure Sphingomyelinase (ASMD) assoziiert. Als Folge kommt es zu einer Anreicherung von Sphingomyelin in den Lysosomen von Leber, Milz, Knochenmark und Gehirn, die zu zentralen und peripheren Ausfallserscheinungen führen. Für Manifestationen außerhalb des zentralen Nervensystems steht mit Olipudase alfa (Xenpozyme^®) erstmals ein kausal wirkendes Therapeutikum zur Verfügung. Der in zweiwöchentlichen Abständen intravenös applizierte Wirkstoff ersetzt das im Organismus nicht oder fehlerhaft exprimierte Enzym, ist gut verträglich und kann zumindest bei den milderen Verlaufsformen A/B oder B die Symptomatik verbessern. In den zulassungsrelevanten Studien wurde die Lungendiffu­sionskapazität um durchschnittlich 20 bis 30% gesteigert, während Leber- und Milzvolumina um 30 bis 40% abnahmen. Olipudase alfa kann bereits unmittelbar nach der Geburt eingesetzt werden. Problematisch sind die teilweise schweren allergischen Reaktionen im Rahmen der vierzehntägig durchzuführenden Infusionen.

Herztherapeutika

Hämophilie-Therapeutika

Eptacog beta
Bei Patienten mit Hämophilie A oder B besteht das Risiko der Bildung neutralisierender Antikörper gegen die im Rahmen von Substitutionstherapien von außen zugeführten Gerinnungsfaktoren VIII oder IX. Eptacog beta (Cevenfacta^®) enthält den rekombinanten Gerinnungsfaktor VIIa und ist zur Behandlung von Blutungsepisoden und zur Prävention von Blutungen bei Operationen oder invasiven Eingriffen indiziert. Bislang wurden Bypass-Präparate auf Basis der Gerinnungsfaktoren VII bzw. VIIa (Eptacog alfa) verwendet. So ist es möglich, das Fehlen der Faktoren VIII oder IX der intrinsischen Gerinnungskaskade zu umgehen und über die extrinsische Kaskade eine Blutstillung zu erreichen. Das neue VIIa-Präparat Eptacog beta unterscheidet sich vom älteren Eptacog alfa nur durch ein abweichendes Glykosylierungsprofil, was in Teilen dem des humanen Faktor VIIa ähnlich ist.

Etranacogen Dezaparvovec
Bei Unfällen oder bei Operationen besteht für Hämophilie-B-Patienten trotz regelmäßiger Faktor-IX-Substitutionstherapie die Gefahr lebensbedrohlicher Durchbruchblutungen. Außerdem ist die lebenslänglich in kurzen Abständen erforderliche intravenöse Applikation für Betroffene mitunter sehr belastend. Etranacogen Dezaparvovec (Hemgenix^®) gilt als erstes Gentherapeutikum zur Hämophilie-B-Therapie nach derzeitigem Wissen als erheblicher therapeutischer Fortschritt. Als ge­netischer Vektor dient ein Adeno-assoziiertes Virus Serotyp 5 (AAV5), das eine geringfügig abgewandelte DNA-Sequenz des menschlichen Gerinnungsfaktors IX enthält. Das Präparat muss nur einmalig verabreicht werden. In der zulassungsrelevanten klinischen Studie konnte die jährliche mediane Blutungsrate von 4,2 auf 1,5 Episoden reduziert werden. Im Beobachtungszeitraum von bis zu zwei Jahren benötigten 96% der Studienteilnehmer keine Faktor-IX-Substitution mehr. Für eine endgültige Einordnung, insbesondere zur Wirkdauer, sind längerfristige Untersuchungen abzuwarten.

Immunsuppressiva

Anti-T-Lymphozytenglobulin
Eine aplastische Anämie ist eine hypozelluläre Störung der Knochenmarkfunktion, die mit einem absoluten Mangel an Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten einhergeht. Das Präparat Atgam^® mit equinem Anti-Human-T-Lymphozyten-Immunglobulin ist für Erwachsene und Kinder ab zwei Jahren mit erworbener moderater bis schwerer aplastischer Anämie vorgesehen. Atgam^® besteht aus Antikörpern, die eine Vielzahl unterschied­licher Proteine auf der Oberfläche von Lymphozyten binden. Als primärer Wirkmechanismus wird eine Depletion von zirkulierenden Lymphozyten, insbesondere von T-Lymphozyten, vermutet, die durch eine komplementabhängige Lyse und/oder eine aktivierungsinduzierte Apoptose ausgelöst werden soll. Equines Anti-Human-T-Lymphozyten-Immunglobulin in Kombination mit Ciclosporin gilt ohnehin seit Jahren für Aplastische-Anämie-Patienten ohne Möglichkeit einer Stammzelltransplantation als Therapie der Wahl. Daher ist es umso erfreulicher, dass die auch „Anti-Thymozyten-Globulin vom Pferd“ genannte Zubereitung nun in Deutschland als Fertigpräparat zugelassen wurde.

Mirikizumab
Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Therapie oder eine Biologika-Behandlung unzureichend angesprochen haben, können mit dem Interleukin-23-Inhibitor Mirikizumab (Omvoh^®) behandelt werden. Das Immunsuppressivum wird initial intravenös verabreicht, die Erhaltungstherapie kann subkutan mit Fertigpens bzw. -spritze erfolgen. Der Wirkmechanismus ist nicht neu. Auch Guselkumab, Risankizumab und Tildrakizumab wirken über die Inaktivierung des IL-23-Signalwegs, allerdings sind diese Wirkstoffe derzeit ausschließlich bei Plaque-Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis vor­gesehen. In den zulassungsrelevanten Studien sprach etwa ein Viertel der Behandelten auf die Mirikizumab-Induktionstherapie an. Von diesen Respondern konnte in der Erhaltungsphase bei etwa der Hälfte eine über mindestens ein Jahr anhaltende klinische Remission erreicht werden, im Vergleich zu 25% unter Placebo-Gabe. Es sind jedoch weitere Untersuchungen zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit erforderlich. Insbesondere sollte die potenzielle Assoziation des IL-23-Antikörpers mit der verstärkten Entwicklung von Tumorerkrankungen betrachtet werden.

Ritlecitinib
Als Ursache einer Alopecia areata wird eine genetisch bedingte Störung des Immunsystems vermutet, die zu einer Anreicherung von Entzündungszellen im Bereich der Haarzwiebeln führt. Die Wirkung des peroral verfügbaren Immunsuppressivums Ritlecitinib (Litfulo^®) beruht auf einer irreversiblen Hemmung der Januskinase JAK3 und der Tyrosin-Proteinkinasen-Familie TEC. Es ist für Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von zwölf Jahren vorgesehen, die unter einer schweren Form des „kreisrunden Haarausfalls“ leiden. In der zulassungsrelevanten Studie erreichte etwa ein Viertel der Teilnehmer nach 24 Wochen eine mindestens 80%ige Bedeckung der Kopfhaut, die Hälfte berichtete eine mittlere bis starke Verbes­serung ihres Zustands und ihrer Lebensqualität. Direkt vergleichende Untersuchungen mit dem ausschließlich für Erwachsene mit schwerer Alopecia areata indizierten JAK1/2-Inhibitor Baricitinib wären wünschenswert. Ein besonderes Augenmerk ist dabei auf mit der JAK-Inhibition assoziierte Risiken wie schwere Infektionen, kardiovaskuläre Ereignisse, maligne Erkrankungen, thrombotische Ereignisse sowie eine erhöhte Gesamtsterblichkeit zu richten.

Spesolimab
Erwachsene mit Schüben einer generalisierten pustulösen Psoriasis können seit Februar 2023 mit Spesolimab (Spevigo^®) behandelt werden. Der Antikörper wird im Bedarfsfall als Monotherapeutikum einmalig intravenös appliziert und ist gegen den Interleukin-36-Rezeptor gerichtet, der an der Pathogenese der autoinflammatorischen generalisierten pustulösen Psoriasis beteiligt ist. Es ist die erste kausale Behandlungsoption. In der zulassungsrelevanten Studie kam es bei mehr als der Hälfte der Behandelten innerhalb von einer Woche zu einem vollständigen Abheilen der schmerzhaften Pusteln. Spesolimab könnte auch für die Behandlung weiterer autoinflammatorischer Erkrankungen infrage kommen. Derzeit laufen Studien zum Einsatz bei Morbus Crohn, atopischer Dermatitis und Hidradenitis suppurativa. Für die Therapie von Colitis ulcerosa oder Pustulosis palmoplantaris liegen bereits vielversprechende erste Ergebnisse vor.

Sutimlimab
Das Antikörper-Präparat Sutimlimab (Enjaymo^®) ist für Erwachsene mit hämolytischer Anämie aufgrund einer Kälteagglutinin-Krankheit vorgesehen. Im Rahmen der Pathogenese binden Autoantikörper bei Erniedrigung der Körpertemperatur oder auch im Zusammenhang mit Infektionskrankheiten an das I-Antigen von Erythrozyten, vernetzen diese und lösen über eine Aktivierung der klassischen Komplementkaskade eine überwiegend extravasale Hämolyse aus. Als Folge kommt es zu Anämien und einem erhöhten Risiko für potenziell tödlich verlaufende thromboembolische Ereignisse. Sutimlimab stellt einen relevanten therapeutischen Fortschritt für betroffene Patienten dar und gilt als „First-in-Class“-Therapeutikum. Der Antikörper ist gegen die Serinprotease-Untereinheit des Komplementfaktors C1 gerichtet und bewirkt eine Hemmung des klassischen Komplementwegs. Das somit kausal wirkende Sutimlimab führt zu einer sehr raschen und nahezu vollständigen Blockade dieses pathologisch aktivierten Teils der Komplementkaskade. Als Folge werden die Hämolyse und das Voranschreiten der Kälteagglutinin-Krankheit gestoppt, während die alternative und die Lektin-induzierte Komplementaktivierung, und damit wichtige Elemente der Immunabwehr, nahezu erhalten bleiben.

Voclosporin
Bei Erwachsenen mit aktiver Lupus-Nephritis der Klassen III, IV oder V ist der Calcineurin-Inhibitor Voclosporin (Lupkynis^®) einsetzbar. Das Immunsuppressivum ist peroral verfügbar und wird derzeit stets in Kombination mit dem Immunsuppressivum Mycophenolat-Mofetil angewendet. Voclosporin ist die erste zugelassene Behandlung für das Krankheitsbild. In der zulassungsrelevanten klinischen Studie wurde durch Voclosporin in Kombina­tion mit Mycophenolat-Mofetil im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit diesem Purin-Synthese-Hemmer eine hochsignifikante Stabilisierung der Nierenfunktion und eine Verbesserung der Proteinurie erreicht, die auch über bis zu drei Jahre nahezu erhalten blieb. Zudem war eine Einsparung von Corticosteroiden möglich. In längeren Untersuchungen sollte geprüft werden, bei wie vielen Patienten letztlich eine Dialysepflicht oder Nierentransplantation vermieden werden kann. Weiterhin wäre zu testen, ob mit Voclosporin auch als Monotherapie gute Resultate erzielt werden können, vor allem weil der Kombinationspartner Mycophenolat-Mofetil nicht während der Schwangerschaft eingesetzt werden darf.

Hormonersatztherapeutika

Lonapegsomatropin
Bei etwa einem von 4000 bis 10.000 Kindern bestehen Wachstumsstörungen aufgrund einer unzureichenden Ausschüttung des körpereigenen Wachstumshormons Somatropin. Die Betroffenen sind proportioniert kleinwüchsig mit einem verzögerten Knochenalter. Seit vielen Jahren stehen Injektionszubereitungen mit rekombinant erzeugtem Somatropin zur kausalen Therapie zur Verfügung. Damit wird die Bildung des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (Insulin-like Growth Factors 1, IGF-1) in der Leber stimuliert, der die Zellteilung in den Knorpelschichten der Wachstumsfugen fördert. Ein Nachteil der Somatropin-Behandlung ist, dass die Kinder bis zum Verschluss der Epiphysenfugen eine einmal tägliche Injektion benötigen. Dieses Problem wird bei dem seit September 2023 verfügbaren, nur einmal wöchentlich anzuwendenden Lonapegsomatropin (Skytrofa^®) deutlich verringert.

Somapacitan
Anders als Lonapegsomatropin ist das weitere Wachstumsfaktor-Präparat Somapacitan (Sogroya^®) nicht nur zur Substitutionstherapie bei Kindern und Jugendlichen ab drei Jahren sondern auch für Erwachsene mit einem Wachstumshormonmangel indiziert. Neben dem Fortbestehen eines kind­lichen Wachstumshormon-Mangels kommen bei den Erwachsenen Tumore der Hypophysen sowie schwere Schädel-Hirn-Verletzungen als häufigste Ursachen infrage. Somapacitan muss ebenfalls nur einmal wöchentlich injiziert werden und hat sich in klinischen Untersuchungen gegenüber dem genuinen Hormon Somatropin als nahezu ebenbürtig erwiesen. Direkt vergleichende Studien mit Somapacitan und den beiden weiteren langwirksamen Somatropin-Analoga Lonapeg­somatropin und auch Somatrogon sind derzeit nicht verfügbar.

Impfstoffe

Dengue-Impfstoff
2019 erklärte die WHO die Dengue-Virus-Infektion zu einer der zehn größten Bedrohungen der Weltgesundheit. Aufgrund der vier Dengue-Virus-Serotypen ist eine mehrfache Infektion möglich. Insbesondere bei wiederholter Erkrankung ist der Verlauf schwerer, es muss mit potenziell tödlichen Blutungen und Organschäden gerechnet werden. Erwachsene und Kinder ab vier Jahren können nun mit dem tetravalenten Präparat Qdenga^® eine vorbeugende Impfung gegen Dengue-Virus-Infektionen erhalten. Nach zweimaliger Applikation des attenuierten Lebendimpfstoffs im Abstand von drei Monaten wird innerhalb von etwa 30 Tagen ein nach derzeitigem Kenntnisstand über mindestens viereinhalb Jahre anhaltender Schutz erreicht. In der zulassungsrelevanten Studie hat sich der Dengue-Virus-Impfstoff mit einer Reduktion des Erkrankungs- und Hospitalisierungs-Risikos von mehr als 80% bzw. 90% gegenüber der Placebo-Gabe als hochsignifikant überlegen und gut verträglich erwiesen. Von großem Vorteil ist, dass die Impfung ohne Test auf eine Dengue-Virus-Vorerkrankung durchgeführt werden darf und bereits für Kinder ab vier Jahren sowie für Erwachsene ohne Altersbegrenzung geeignet ist. Das ist ein großer Gewinn für Bewohner der endemischen Gebiete, aber auch für Reisende.

RSV-Impfstoffe
Infektionen durch das Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) betreffen in erster Linie die Atemwege. Insbesondere bei Kindern unter zwei Jahren und älteren Menschen muss mit schweren Verläufen und teilweise lebensbedrohlichen Lungenentzündungen gerechnet werden. 2023 sind mit Arexvy^® und Abrysvo^® zwei Aktiv-Impfstoffe auf dem deutschen Markt eingeführt worden. Die Wirkung wird bei beiden über das virale Fusionsprotein vermittelt, mit dessen Hilfe das Virus in die Körperzellen eindringt. Das adjuvantierte Arexvy^® ist für Patienten ab 60 Jahren vorge­sehen und enthält als Antigen eine gentechnisch hergestellte, veränderte Version des Fusionsproteins in einer stabilisierten Präfusionskonfirmation. In der zulassungsrelevanten Studie konnte bei den Geimpften das Risiko für RSV-assoziierte untere Atemwegsinfekte um 83% reduziert werden. Die Risikoreduktion für schwere Verläufe lag sogar bei 94%. Ähnlich wie Arexvy^® enthält der Impfstoff Abrysvo^® Anti­gene, allerdings in Form von zwei rekombinanten stabilisierten RSV-Präfusions-F-Antigenen der RSV-Untergruppen A und B. Die Zubereitung ist für eine aktive Immunisierung von Erwachsenen ab einem Alter von 60 Jahren vorgesehen. In der Zulassungsstudie mit über 34.000 Teilnehmern war das Risiko einer RSV-assoziierten Erkrankung der unteren Atemwege um 67% geringer als bei Patienten, die eine Placebo-Injektion erhielten. Eine weitere Indikation von Abrysvo^® ist der passive Infektionsschutz von Säuglingen ab der Geburt bis zum Alter von sechs Monaten. Die Zubereitung wird allerdings nicht den Kindern selbst, sondern einmalig in den Schwangerschaftswochen 24 bis 36 bei den zugehörigen Müttern appliziert. Im Rahmen des Nestschutzes kommt es zu einer Übertragung von RSV-neutralisierenden Antikörpern, sodass Neugeborene bereits unmittelbar nach der Geburt geschützt sind.

Nirsevimab

Ophthalmika

Faricimab
Der sowohl gegen Angiopoietin 2 (Ang-2) als auch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A) gerichtete bispezifische Antikörper Faricimab (Vabysmo^®) wird zur Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration oder einer Visus-Beeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems eingesetzt. Bei den Betroffenen kann eine signifikante Verbesserung der Sehschärfe erreicht werden. Faricimab stellt jedoch nach derzeitigem Kenntnisstand gegenüber den bereits etablierten VEGF-A-Inhibitoren Brolucizumab und Ranibizumab sowie dem VEGF-A/B- und PIGF-(Plazentawachstumsfaktor-)Inhibitor Aflibercept allenfalls einen mäßiggradigen therapeutischen Fortschritt dar. In klinischen Studien hat sich die Substanz Aflibercept als ebenbürtig, jedoch nicht als überlegen gezeigt. Der Wirkmechanismus von Faricimab ist insofern innovativ, als der Antikörper nicht nur gegen VEGF-A, sondern auch gegen das ebenfalls an der Pathogenese beteiligte Angiopoietin 2 (Ang-2) gerichtet ist.

Netarsudil
Der Rho-Kinasen-Inhibitor Netarsudil ist zur Behandlung von Erwachsenen mit primärem Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension indiziert, bei denen eine Monotherapie mit einem Prostaglandin oder Netarsudil nicht ausreichend den Augeninnendruck senken kann. In Deutschland wird der Wirkstoff im topisch einzusetzenden Präparat Roclanda^® in Fixkombination mit dem Prostaglandin-F2α-Analogon Latanoprost angewendet. Netarsudil weist einen völlig innovativen Wirkmechanismus auf. In klinischen Studien war es in Kombination mit Latanoprost gegenüber den Einzelsubstanzen signifikant überlegen. Bei etwa 58% der Teilnehmer aus der Verum-Gruppe konnte der Augeninnendruck unter 16 mmHg gesenkt werden, im Vergleich zu 37% unter Latanoprost allein. Netarsudil ist seit November 2019 auch in Form des Monopräparats Rhokiinsa^® in der EU zugelassen. Die Entscheidung, den Wirkstoff in Deutschland mit dem Präparat Roclanda^® in fixer Kombination mit dem synergistisch wirkenden Prostaglandin-Analogon auf den Markt zu bringen, ist nachvollziehbar. In klinischen Studien war der Rho-Kinase-Inhibitor als Einzelsubstanz den Standardtherapeutika Latanoprost oder Timolol unterlegen.

Sedativa

Therapeutika bei Stoffwechselstörungen

Evinacumab
Für Erwachsene und Jugendliche ab zwölf Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterolämie steht seit September 2023 der Wirkstoff Evinacumab (Evkeeza^®) zur Verfügung. Die Betroffenen weisen Blut-Cholesterol-Werte auf, die trotz hochdosierter Behandlung mit normalerweise effektiven Standardtherapeutika weit außerhalb des angestrebten Bereichs liegen. Der Antikörper Evinacumab ist gegen das Lipidregulatorprotein Angiopoietin-Like Protein 3 (ANGPTL3) gerichtet und wird als Add-on-Therapeutikum zur Senkung des Low-Density-Lipoprotein-(LDL-)Cholesterol-Spiegels eingesetzt. Für die bereits im Kindes- und Jugendalter akut gefährdeten Patienten stellt der neue Antikörper mit innovativem Wirkmechanismus einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt dar. In der zulassungsrelevanten Studie mit bislang als austherapiert geltenden Teilnehmern kam es durch Evinacumab als Add-on-Therapeutikum im Vergleich zu Placebo zu einer anhaltenden Halbierung der LDL-Cholesterol-Spiegel. Das Angiopoietin-Like Protein 3 (ANGPTL3) ist ein körpereigener Inhibitor der Enzyme Lipoproteinlipase und endotheliale Lipase, der die Auflösung von Triglycerid-reichen Lipoproteinen unterbindet. Der Antikörper Evinacumab bindet spezifisch an ANGPTL3 und hebt dessen Wirkung auf, sodass die Aktivität der Enzyme Lipoproteinlipase und der endothelialen Lipase erhöht wird.

Lonafarnib
Die durchschnittliche Lebenserwartung von Patienten mit vorzeitiger Alterung aufgrund des sehr seltenen Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms und weiteren progeroiden Laminopa­thien mit Verarbeitungsfehlern im Zusammenhang mit einer heterozygoten Lamin-A(LMNA)-Mutation liegt bei etwa 15 Jahren. Hauptursache des frühen Todes sind die Folgen der vaskulären Entzündungen und Fibrosen, die zu Arteriosklerose und Herzinsuffizienz führen. Betroffene ab einem Alter von zwölf Monaten können nun mit dem kausal wirkenden Lonafarnib (Zokinvy^®) behandelt werden. Die Substanz hat einen völlig innovativen Wirkmechanismus und verhindert, dass sich das aufgrund von Mutation verkürzte farnesylierte Progerin innerhalb der Zellkernhülle ansammelt. Auf diese Weise ist es möglich, das Fortschreiten der Erkrankung in gewissem Maße aufzuhalten. In den zulassungsrelevanten klinischen Studien konnte ein Gewinn an Lebenszeit von immerhin einigen Jahren erreicht werden, eine Heilung ist allerdings nicht zu erwarten. In zukünftigen Unter­suchungen sollte geprüft werden, ob ein noch frühzeitigerer Einsatz von Lonafarnib, bereits vor Erreichen des ersten Geburtstags, von Nutzen ist. Offenbar profitieren insbesondere jüngere Patienten von der neuen Medikation.

Therapeutika für hämato­logische Malignome

Ciltacabtagen Autoleucel
Die Prognose von Patienten mit multiplem Myelom, die bereits gegen eine Behandlung mit CD38-Antikörpern, Immunmodulatoren und Proteasom-Inhibitoren refraktär sind, ist extrem schlecht. Für deren Behandlung steht seit Februar 2023 das CAR-T-Zell-Präparat der zweiten Generation Ciltacabtagen Autoleucel (Carvykti^®) zur Verfügung. Die für jeden Patienten indi­viduell hergestellte „lebende“ Immunzell-Therapie auf Basis autologer T-Zellen ist gegen das auf Myelom-Zellen exprimierte B-Zell-Reifungs­antigen (B-Cell Maturation Antigen, BCMA) gerichtet und hat in klinischen Studien noch bessere Erfolge als das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Belantamab-Mafodotin und das weitere CAR-T-Zell-Präparat Idecabtagen Vicleucel, das ebenfalls BCMA als Target besitzt, erreicht. Unter Ciltacabtagen Autoleucel zeigten nach eineinhalb Jahren mit etwa 98% nahezu alle der Behandelten ein gutes Ansprechen, bei 80% der Patienten konnte eine vollständige Response erreicht werden. Auch wenn direkte Vergleiche und belastbare Langzeitdaten derzeit noch fehlen, ist die Entwicklung von Ciltacabtagen Autoleucel nach derzeitigem Kenntnisstand als großer Gewinn für Patienten mit multiplem Myelom zu verbuchen.

Epcoritamab
Der bispezifische CD20/CD3-Anti­körper Epcoritamab (Tepkinly^®) ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) vorgesehen. Der IgG1-Antikörper besitzt zwei Antigen-bindende Domänen, wovon eine gegen das transmembranäre Phosphoprotein CD20 auf B-Zellen gerichtet ist. Die andere Domäne bindet an den auf polyklonalen T-Lymphozyten vorkommenden CD3-Rezeptor. Durch die Verbindung der drei Elemente – B-Zellen, Epcoritamab und polyklonale T-Zellen – nähern sich malige B-Zellen und zytotoxische T-Zellen an und es bildet sich eine immunologische Synapse. Die Substanz bedeutet für die Patienten mit sehr schlechter Prognose eine neue Hoffnung. In der zulassungsrelevanten Studie erwies sich Epcoritamab bei den stark vorbehandelten Teilnehmern als sehr effektiv. Bei mehr als 60% der Studienteilnehmer kam es zu einem Ansprechen auf die Behandlung, 39% erreichten eine vollständige Response. Sogar Patienten mit vorangegangener CAR-T-Zell-Therapie profitierten von der neuen Behandlungs­option. Epcoritamab wird aktuell für den Einsatz bei verschiedenen anderen B-Zell-Lymphomen, teilweise sogar als Erstlinien-Therapeutikum, geprüft.

Glofitamab
Ähnlich wie bei Epcoritamab beruht auch die Wirkung des bidirektionalen Antikörpers Glofitamab auf einer Umlenkung der T-Zell-Zytotoxizität durch die Bildung einer immunologischen Synapse über das CD3-Oberflächenprotein. Anders als Epcoritamab besitzt der IgG1-Antikörper Glofitamab nicht nur zwei sondern insgesamt drei Antigen-bindende Domänen, wovon zwei gegen das transmembranäre Phosphoprotein CD20 auf B-Zellen gerichtet sind. Die verbleibende Domäne bindet an den auf polyklonalen T-Lymphozyten vorkommenden CD3-Rezeptor. Als Folge wird eine Annäherung von umprogrammierten zytotoxischen T-Zellen und malignen B-Zellen erreicht. Die Zielgruppe von Glofitamab sind erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL). Die Substanz wird derzeit als Monotherapeutikum nach Vorbehandlung mit dem reinen CD20-Antikörper Obinutuzumab eingesetzt. In der zulassungsrelevanten Studie erwies sich Glofitamab bei den praktisch austherapierten Patienten als sehr effektiv. Bei 50% der Studienteilnehmer kam es zu einem Ansprechen auf die Behandlung, 35% erreichten eine vollständige Response, die bei 75% dieser Gruppe über mindestens ein Jahr anhielt. Wie schon unter Epcoritamab profitierten auch Patienten mit vorangegangener CAR-T-Zell-Therapie von der neuen Behandlungsoption Glofitamab.

Loncastuximab Tesirin
Bei maligne entarteten B-Zellen findet meist eine Überexpression des CD19-Oberflächenproteins statt. Diese Tat­sache macht man sich bei der Therapie mit dem Wirkstoff Loncastuximab Tesirin (Zynlonta^®) zunutze. Hierbei handelt es sich um ein Konjugat aus dem auf CD19 abzielenden monoklonalen IgG1-Kappa-Antikörper Loncastuximab und dem niedermolekularen Alkylans Tesirin, einem Pyrrolobenzodiazepin-Dimer. Nach hochspezifischer Bindung an CD19 wird das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat in die Zelle internalisiert, wo Tesirin nach proteolytischer Spaltung freigesetzt wird. Im Zellkern bindet das Alkylans an die kleine Furche der DNA und bildet kovalente Bindungen zwischen den DNA-Strängen aus. Als Folge wird bei den betroffenen B-Zellen der Zelltod induziert. Loncastuximab Tesirin wird als Monotherapeutikum zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) und des hochmalignen B-Zell-Lymphoms (High-Grade B-Cell Lymphoma, HGBL) eingesetzt. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat kann nach derzeitigem Kenntnisstand für bereits stark vorbehandelte Lymphom-Patienten durchaus als therapeutischer Fortschritt eingestuft werden. In der Zulassungsstudie zeigte nahezu die Hälfte der Teilnehmer eine Response auf die Behandlung. Bei etwa einem Viertel der Patienten wurde sogar ein vollständiges Verschwinden der Symptome verzeichnet.

Talquetamab
Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor (G-protein coupled receptor family C group 5 member D) GPRC5D wird insbesondere auf CD138-positiven maligne entarteten Zellen im Knochenmark von Patienten mit multiplem Myelom, jedoch allenfalls minimal auf gesunden B-Zellen und B-Zell-Vorläufern, exprimiert. Ähnlich wie das B-Zell-Reifungsantigen gilt GPRC5D somit als gut geeignetes Target für die Behandlung des multiplen Myeloms. So ist der bispezifische Antikörper Talquetamab (Talvey^®) gegen GPRC5D und das Oberflächenprotein CD3 auf zytotoxischen T-Zellen gerichtet. Die Substanz wird derzeit bei Erwachsenen mit nach mindestens drei hocheffektiven Therapieregimen rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom eingesetzt. Die Wirkung beruht auf der Bildung einer immunologischen Synapse, sodass durch umprogrammierte T-Zellen eine gezielte Zerstörung von CPRC5D-positiven Zellen herbeigeführt werden kann. In der Zulassungsstudie sprachen etwa 73% der mindestens dreifach vorbehandelten Patienten auf die Medikation an. Der bispezifische Antikörper steht unmittelbar für die Patienten zur Verfügung und muss nicht langwierig individuell hergestellt werden, was ein gewisser Vorteil von Talquetamab gegenüber den mindestens ebenso effektiven CAR-T-Zell-Präparaten wie Ciltacabtagen Autoleucel ist.

Teclistamab
Genau wie Talquetamab ist auch der bispezifische Antikörper Teclistamab (Tecvayli^®) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom als Monotherapeutikum indiziert. Der bispezifische IgG4-Antikörper ist gegen das Oberflächenprotein CD3 auf T-Zellen gerichtet. Zudem bindet er hochspezifisch an das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA), das auf Zellen des multiplen Myeloms, B-Zellen und Plasmazellen im Spätstadium exprimiert wird. Durch die Verbindung der drei Elemente – Myelomzellen, Teclistamab und polyklonale T-Zellen – nähern sich die zytotoxischen T-Zellen den malignen B-Zellen an, und es bildet sich eine immunologische Synapse. Unabhängig von der ursprünglichen T-Zell-Spezifität und ohne Beteiligung des Haupthistokompatibilitätskomplexes auf antigen-präsentierenden Zellen werden die gebundenen T-Zellen aktiviert und deren zytotoxische Wirkung unmittelbar auf BCMA-positive B-Zellen umgeleitet. Es sprachen fast zwei Drittel der dreifach vorbehandelten Patienten auf die Medikation an, 40% erreichten sogar eine vollständige Response mit gänzlichem Verschwinden der Tumorzeichen.

Therapeutika für neurologische Störungen

Vutrisiran
Patienten mit hereditärer Transthyretin(TTR)-vermittelter Amyloidose (hATTR) leiden unter starken Beeinträchtigungen, die innerhalb einiger Jahren meist zu Multiorganversagen und Tod führen. Die durchschnittliche Lebenserwartung zum Zeitpunkt der Diagnose liegt bei weniger als fünf Jahren. Erwachsene, die aufgrund einer solchen Erkrankung unter einer Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 leiden und noch gehfähig sind, können mit Vutrisiran (Amvuttra^®) behandelt werden. Hierbei handelt es sich um eine chemisch stabilisierte doppel­strängige, kleine interferierende Ribonukleinsäure (small interfering RNA, siRNA), die speziell auf Varianten von Transthyretin-mRNA und deren Wildtyp abzielt. Das entsprechende Gen wird aufgrund der RNA-Interferenz stillgelegt und ein katalytischer Abbau der gebildeten TTR-mRNA ausgelöst. Als Folge kommt es zu einer verringerten Biosynthese des veränderten Proteins Transthyretin, sodass die Ablagerung von pathogenen Amylo­iden in den Geweben reduziert wird. Bei hATTR-Patienten wird eine mehr als 80%ige, langfristige Reduktion der TTR-Protein-Serumspiegel von Varianten und Wildtyp und sogar eine geringfügige Verbes­serung der Amyloidose-Symptomatik erreicht. Die Behandlung sollte so früh wie möglich begonnen werden, um ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern.

Therapeutika für solide Tumoren

Elacestrant
Etwa 80% aller Brusttumore exprimieren verstärkt Rezeptoren des Wachstumsfaktors Estrogen, die sich somit als Target für eine gezielte Anti­tumortherapie anbieten. Der Estrogen-Rezeptor-alpha(ERα)-Antagonist Elace­strant (Orserdu^®) ist als Monotherapeutikum zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms vorgesehen. Er kommt für Männer und postmenopausale Frauen mit Estrogenrezeptor-positivem und Humanem-Epidermalem-Wachstumsfaktor-Rezeptor-Typ-2(HER2)-negativem Tumor mit einer aktivierenden Estrogen-Rezeptor-1(ESR1)-Mutation infrage, deren Erkrankung nach mindestens einer endokrinen Therapie fortgeschritten ist. Mit Elacestrant ist erstmals eine Therapieoption speziell für Karzinome mit ESR1-Mutation eingeführt worden. Die Substanz wirkt wie Tamoxifen als selektiver Estrogen-Rezeptor-Modulator (SERM), sodass die tumorfördernde Wirkung von Estrogen gehemmt wird. Zusätzlich wirkt Elacestrant als selektiver Estrogen-Rezeptor-Degrader (SERD), was zu einer reduzierten Zahl an wachstumssteigernden Estrogen-Rezeptoren im Tumorgewebe führt. Die mediane progressionsfreie Über­lebenszeit war unter Elacestrant im Vergleich zur Standardtherapie mit Fulvestrant oder Aromatase-Hemmern signifikant von 1,9 auf 3,8 Monate verdoppelt.

Tremelimumab
Erwachsene mit fortgeschrittenem bzw. nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom oder mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small-cell lung cancer, NSCLC) können mit dem gegen das zytotoxische T-Lymphozyten-assozi­ierte Antigen 4 (CTLA-4) gerichteten Antikörper Tremelimumab (Imjudo^®) behandelt werden. Das auf der Oberfläche von T-Lymphozyten exprimierte Protein CTLA-4 begrenzt die Aktivierung von Effektor-T-Zellen durch die Interaktion mit seinen aktivierenden Liganden CD80 und CD86. Auf diese Weise wird die körpereigene Abwehrreaktion z. B. gegen Tumorzellen heruntergefahren, was Tremelimumab unterbindet. Die Substanz wird als Erstlinien-Therapeutikum derzeit in Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor Durvalumab eingesetzt, bei NSCLC-Patienten erfolgt zusätzlich eine platinbasierte Chemotherapie. In den zulassungsrelevanten Studien konnte durch die zusätzliche Gabe von Tremelimumab eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit von etwa 2,5 Monaten gegenüber der Standardtherapie erreicht werden. Trotz dieser recht geringen gewonnenen Lebenszeit erscheint ein Behandlungsversuch gerechtfertigt, insbesondere da die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit dem CTLA-4-Inhibitor nicht schwerwiegender als die der Standardtherapeutika sind. |