Neuer Arzneistoff gegen Fettleber

Die nichtalkoholische Fettleber entsteht durch eine erhöhte Infiltration von Fett in der Leber, obwohl die Betroffenen keinen oder nur wenig Alkohol trinken. In den meisten Fällen entsteht sie im Rahmen des metabolischen Syndroms: Durch falsche Ernährung, Insulin-Resistenz und Übergewicht kommt es zu einer Hyperlipidämie. Infolgedessen steigt die Neusynthese an Triglyceriden – mehr Fett wird in der Leber gespeichert. Kommen entzündliche Prozesse hinzu, kann eine nichtalkoholische Fettleber in eine Steatohepatitis übergehen. Im Verlauf kann die Erkrankung so weit fortschreiten, dass Spätkomplikationen wie Leberfibrose und –zirrhose drohen. Auch das Risiko zur Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms ist erhöht. Bislang zielen die Behandlungsmöglichkeiten lediglich darauf ab, die Ernährungsgewohnheiten und Lebensumstände anzupassen. Effektive pharmakologische Therapieansätze gibt es aktuell nicht. Der neue Arzneistoff Lanifibranor könnte eine künftige Behandlungsoption darstellen.

Dreifaches Target

Als pan-PPAR(Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor)-Agonist wirkt er sich in der Pathogenese der nichtalkoholischen Steatohepatitis günstig auf den Stoffwechsel, Entzündungsprozesse und Fibrosierung der Leber aus. In präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Lanifibranor durch die Aktivierung aller drei Subtypen (α, δ, γ) des PPA-Rezeptors die Insulin-Sensitivität und Makrophagen-Aktivität verbesserte. Auch die Fibrosierung der Leber und die Genexpression von Entzündungsfaktoren konnten im Vergleich zu einfachen oder dualen PPAR-Agonisten stärker reduziert werden. Die klinische Wirksamkeit von Lanifibranor wurde in einer aktuellen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie an 247 Patienten mit nicht zirrhotischer, hochaktiver nichtalkoholischer Steatohepatitis untersucht. Das mittlere Alter der Studienteilnehmer betrug 54 Jahre; der mittlere Body-Mass-Index lag bei 33 kg/m², und 42% litten an einem Typ-2-Diabetes. Bei 76% der Teilnehmer waren die Leberschäden bereits fortgeschritten (Fibrose-Grad 2 und 3). 1:1:1-randomisiert erhielten die Studienteilnehmer über 24 Wochen einmal täglich oral 1200 mg oder 800 mg Lanifibranor oder Placebo.

Höhere Dosis überzeugt ...

Primärer Endpunkt war eine Verbesserung um mindestens zwei Punkte im Krankheitsscore SAF-A (0 bis 4 Punkte, ein höherer Score ist mit einer zunehmenden Schwere der Erkrankung assoziiert) ohne Zunahme der Fibrosierung. Dieses Ziel erreichten in der 1200-mg-Gruppe 55% der Teilnehmer vs. 33% in der Placebogruppe. Auch in der 800-mg-Gruppe war der Anteil (48%) im Vergleich zu Placebo höher, jedoch ohne statistische Signifikanz. Auch bei den sekundären Endpunkten konnte der pan-PPAR-Agonist überzeugen: Eine Abheilung der nichtalkoholischen Steatohepatitis ohne Verschlechterung der Fibrose erreichte knapp die Hälfte der Teilnehmer in der 1200-mg-Gruppe (39% in der 800-mg-Gruppe, 22% unter Placebo). Unter der hohen Lanifibranor-Dosis kam es bei 48% der Teilnehmer zu einer Verbesserung des Fibrosestadiums um mindestens einen Punkt ohne NASH-Verschlechterung (800-mg-Gruppe 34%, Placebo: 29%). Auch den kombinierten Endpunkt (Abheilung der NASH plus Verbesserung des Fibrosestadiums um mindestens einen Punkt) erreichten mit 35% die meisten Teilnehmer unter der 1200-mg-Dosis (800-mg-Gruppe 25%; Placebo 9%). Darüber hinaus konnte festgestellt werden, dass die Einnahme von Lanifibranor zu einer Verbesserung der Leberenzymwerte führte – auch die Lipid-, Entzündungs- und Fibrosemarker besserten sich unter der Therapie.

... bei guter Verträglichkeit

Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse lag unter 5% und war in allen drei Studiengruppen vergleichbar. Unter Lanifibranor traten im Vergleich zu Placebo gehäuft Diarrhö, Übelkeit, periphere Ödeme, Anämie und Gewichtszunahme auf. Aufgrund der überzeugenden Ergebnisse der Phase-IIb-Studie wird Lanifibranor weiter in der bereits angelaufenen Phase-III-Studie untersucht. |