Totgesagte leben länger

Die beiden parallel verlaufenden Zwillingsstudien Emerge und Engage sollten den Beweis erbringen, dass Aducanumab bei Patienten mit Alzheimer im frühen Stadium wirksam und sicher ist. Jedoch prognostizierten die Ergebnisse einer vorangegangenen Futility-Analyse – durchgeführt von einem unabhängigen Datenprüfkommitee –, dass beide Studien ihren primären Endpunkt sehr wahrscheinlich nicht erreichen werden (s. Kasten).

Biogen und Esai verkündeten daraufhin am 21. März 2019 das Ende der beiden Phase-III-Studien [1]. Und somit auch das Ende des so hoffnungsvoll erwarteten Antikörpers.

Aducanumab war mit dem Ziel entwickelt worden, die kognitiven und funktionellen Beeinträchtigungen bei Alzheimer-Patienten zu verlangsamen. Der monoklonale Antikörper bindet die für Morbus Alzheimer charakteristischen Ablagerungen und Oligomere von fibrillärem beta-Amyloid. Im Tiermodell konnte so das Fortschreiten der Erkrankung verhindert werden [3]. Die ersten Studien waren vielversprechend, Aducanumab erwies sich als sicher. So starteten im Sommer 2015 dann auch die beiden randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien Emerge und Engage. In die Emerge-Studie wurden 1638 Patienten mit Alzheimer im frühen Stadium eingeschlossen, in der Engage-Studie waren es 1647. Insgesamt nahmen an den beiden Phase-III-Studien 3285 Patienten im Alter von 50 bis 85 Jahren aus 20 verschiedenen Ländern teil. Zwei Dosierungsschemata wurden über 78 Wochen gegen Placebo getestet: eine niedrige Dosierung (titriert auf 3 mg/kg oder 6 mg/kg Körpergewicht [KG]) versus eine hohe Dosierung (titriert auf 6 mg/kg KG oder 10 mg/kg KG). Die Infusion wurde einmal pro Monat verabreicht. Primärer Endpunkt in beiden Studien war eine Verbesserung im Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB) Score nach 18 Monaten [4].

Dann die ernüchternden Ergebnisse der Futility-Analyse, die zum Stopp der beiden Studien führen sollten. Beide Studien, so hieß es, würden ihren primären Endpunkt bis zum Studienende wahrscheinlich nicht erreichen. Biogen und Esai betonten, dass Sicherheitsbedenken bei der Entscheidung zum Studienabbruch keine Rolle spielten [1]. Für die Futility-Analyse wurden OTC-Daten (Opportunity to complete) von 1748 Patienten verwendet, die bis dato (Stand: 26. Dezember 2018) das offizielle Studienende nach 78 Wochen erreicht hatten [2].

Im Oktober 2019, nur wenige Monate später, tauchte eine neue Analyse mit einem erweiterten Datensatz auf: Berücksichtigt wurden dabei nicht nur die Daten der OTC-Population mit 2066 Patienten (Stand: 20. März 2019), sondern auch die bis zum Zeitpunkt des Studienabbruchs gesammelten Daten aller eingeschlossenen 3285 Patien­ten (Intent-to-Treat-Population). Diese Ergebnisse brachten dann die große Wende: In der Emerge-Studie war der Unterschied im primären Endpunkt nun doch signifikant. Die Engage-Studie entpuppte sich währenddessen als „böser“ Zwilling. Die Ergebnisse aus Engage konnten die positiven Beobachtungen aus Emerge nicht in Gänze stützen. Angaben von Biogen und Esai zufolge soll eine Subgruppenanalyse innerhalb der Engage-Studienpopulation jedoch zu den gleichen Ergebnissen wie in der Emerge-Studie kommen. Es heißt, dass bei jenen Patienten der Engage-Studie, deren kumulative Dosis von Aducanumab hoch genug gewesen sei, die klinische Wirksamkeit des Antikörpers nachgewiesen werden konnte [2].

Die Ergebnisse der Emerge-Studie zeigten bei Patienten, die Aducanumab in hoher Dosierung erhalten hatten, nach 78 Wochen eine signifikante Reduktion der klinischen Verschlechterung im CDR-SB-Score um 23% gegenüber Placebo (p = 0,01). Auch in den sekundären Endpunkten waren die Ergebnisse in jenem Studienarm, in dem der Antikörper in hoher Dosierung infundiert worden war, überzeugend: In der Mini-Mental State Examination (MMSE; 15% vs. Placebo, p = 0,06), der AD Assessment Scale – Cognitive Subscale 13 Items (ADAS-Cog-13; 27% vs. Placebo, p = 0,01) und im AD Cooperative Study-Activites of Daily Living Inventory Mild Cognitive Impairment (ADCS-ADL-MCI; 40% vs. Placebo, p = 0,001) wurden Verbesserungen beobachtet. In den bildgebenden Tests stellte man bei den Teil­nehmern der Emerge-Studie unter Aducanumab eine Reduktion der Amyloid-Plaque-Ablagerungen fest. Die Amyloid-Plaque-Last war unter beiden Dosierungen im Vergleich zu Placebo nach 26 und 78 Wochen deutlich reduziert (p < 0,001). „Dieser große Datensatz zeigt zum ersten Mal, dass in einer Phase-III-Studie nachgewiesen wurde, dass das Entfernen von aggregiertem Amyloid-Beta zu einem klinischen Rückgang der Alzheimer-Krankheit führen kann, was der Fachöffentlichkeit, den Patienten und ihren Familien neue Hoffnung gibt“, sagte der Studienleiter von Emerge und Engage, Professor Anton Porsteinsson, University of Rochester, USA [2].

Stellt sich noch die Frage nach dem Sicher­heitsprofil von Aducanumab. „Es erstaunt […], dass die Diskussion um die Nebenwirkungen des Antikörpers nun vom Tisch sein soll. Denn gerade in der hohen Dosierung von Aducanumab, die den therapeutischen Vorteil bringen soll, traten in vorhergehenden Studien Nebenwirkungen auf.“ so Prof. Dr. Richard Dodel, Neurologe und Experte der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, in einem Interview des Deutschen Ärzteblatts [3]. Mittlerweile haben Biogen und Esai im Dezember 2019 auf dem Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) Kongress in San Diego hierzu konkrete Zahlen veröffentlicht [4]. In Emerge wurde unter der niedrigen Dosierung bei 477 Patienten (87,7%) von einem unerwünschten Ereignis berichtet, unter der hohen Dosierung bei 505 (92,3%) und unter Placebo bei 476 (87,0%) Patienten. Der Anteil der unerwünschten Ereignisse nahm mit steigender Dosierung zu. Jedoch kam es aufgrund der höheren Dosierung nicht, wie vielleicht erwartet, auch zu mehr schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen: Unter der niedrigen Dosierung waren 69 von 544 Patienten betroffen, unter der hohen Dosierung 66 und unter Placebo 77 von je 547 Studienteilnehmern. Die zwei häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Hirnödeme – sogenannte Amyloid-related Imaging Abnormality Edema (ARIA-E) – und Kopfschmerzen. ARIA‑E traten bei 25,7% der Patienten unter der niedrigen Aducanumab-­Dosierung auf und bei 34,0% der Patienten mit hoher Dosierung – unter Placebo waren es hingegen nur 2,2%. Patienten, die ARIA-E entwickelten, klagten über Kopfschmerzen, Schwindel, Sehstörungen, Übelkeit und Erbrechen. In der Regel entwickelten sich die Hirnödeme jedoch innerhalb von vier bis 16 Wochen ohne Folgeschäden zurück, und der Großteil der Patienten konnte die Studie fortsetzen. Auch kleinere Hirnblutungen (ARIA-H) wurden unter Aducanumab häufiger beobachtet als unter Placebo – und zwar bei 16,2% (niedrige Dosierung) bzw. 18,6% (hohe Dosierung) der Patienten vs. 6,9% unter Placebo. Aufgrund von ARIA brachen in den Aducanumab-Gruppen mehr Patienten die Studie ab als in der Placebo-Gruppe (4,6% und 6,6% vs. 0,2%). In Engage zeigte sich ein ähnliches Sicherheitsprofil.

In der Pressemitteilung vom 22. Oktober 2019 verkünden Biogen und Esai, dass geplant sei, zunächst all jenen Patienten aus vorangegangen und zuvor geplanten Studien, die für eine Behandlung mit Aducanumab infrage kommen, den Zugang zur Therapie zu ermöglichen. In Zusammenarbeit mit den Aufsichtsbehörden und den Studienleitern soll mit Dringlichkeit auf dieses Ziel hingearbeitet werden. „Es besteht ein enormer medizinischer Bedarf, und die Alzheimer-Gemeinschaft hat auf diesen Moment gewartet. Ich empfehle Biogen, der FDA, der Fachöffentlichkeit, den Patienten und ihren Studienpartnern, dass sie hartnäckig daran arbeiten, die heutige Ankündigung Wirklichkeit werden zu lassen.“, so Porsteinsson [2]. Anfang 2020 soll nun eine Biologics License Application (BLA) mit Daten aus den Phase-I- und Phase-Ib-Studien sowie dem vollständigen Datensatz aus den beiden Phase-III-Studien bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) eingereicht werden. Die Gespräche mit den Aufsichtsbehörden der internationalen Märkte, inklusive Europa und Japan, sollen weiter vorangetrieben werden. „Angesichts einer so verheerenden Krankheit, von der weltweit mehrere zehn Millionen Menschen betroffen sind, ist die heutige Ankündigung im Kampf gegen Alzheimer wirklich ermutigend. […] Wir sind zuversichtlich, Patienten die erste Therapie anbieten zu können, mit der die klinische Verschlechterung der Alzheimer-Krankheit verringert werden kann, und hoffnungsvoll, dass sich diese Ergebnisse auf ähnliche Therapieansätze, die auf Amyloid-Beta gerichtet sind, auswirken werden“, sagt Michael Vounatsos, Vorstandsvorsitzender von Biogen [2].