Prisma

Neu gefaltet

Chaperonine geben bakteriellen Toxinen wieder Struktur

us | Toxine des Darmbakteriums Clostridium difficile können schwere Durchfallerkrankungen verursachen. Dahinter steht ein komplexer Mechanismus, den das Team um den Pharmakologen Klaus ­Aktories Schritt für Schritt aufklärt.
Foto: Worawut – stock.adobe.com
Clostridium-Toxine entfalten nur dann ihre zerstö­rerische Wirkung, wenn sie durch Chaperonin TRiC/CCT erneut richtig gefaltet wurden.

Enterotoxin A (TcdA) und Cytotoxin B (TcdB) des Bakteriums Clostridium difficile gelten als Musterbeispiel für eine Gruppe von glycosylierenden Prote­inen, die von verschiedenen pathogenen Keimen produziert werden. Sie bestehen aus mehreren Domänen, die unterschiedliche Funktionen erfüllen. Nach dem Andocken des C-terminalen Teils wird das Gift per Endozytose in die Zelle aufgenommen, wo es später durch die am N-Terminus lokalisierte Glycosyltransferase intrazelluläre Proteine modifiziert und so in zahlreiche Prozesse eingreift. Während der Translokation ins Zytosol verliert das Protein jedoch seine Faltung und damit seine Funktion. Soweit die bisher bekannten Fakten. Nun gelang es den Freiburger Wissenschaftlern, zu erklären, warum trotz fehlender räumlicher Struktur eine schädliche Wirkung zu beobachten ist. Dafür verantwortlich sind sogenannte Chaperonine, ebenfalls Proteine, die normalerweise bei der Faltung frisch synthetisierter, körpereigener Proteine helfen. In verschiedenen Experimenten zeigte sich zum einen, dass TcdA und TcdB nach Inhibition der Chaperonine nicht mehr toxisch wirken. Zum anderen konnte durch das Chaperonin TRiC/CCT die Sekundärstruktur der Toxine, nachdem diese durch Hitze inaktiviert wurden, wiederhergestellt werden. Diese Beobachtungen lassen den Schluss zu, dass das Chaperonsystem nicht nur für die Struktur physiologischer Proteine wichtig ist, sondern auch exogenen Makromolekülen zu ihrer natürlichen Faltung verhilft. |

Quelle

Steinemann M et al. The chaperonin TRiC/CCT is essential for the action of bacterial glycosylating protein toxins like Clostridium difficile toxins A and B. Proc Natl Acad Sci USA 2018;115(38):9580-9585

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