Folsäure nicht nur für junge Frauen

Physiologische Funktion

Tetrahydrofolsäure (THF) fungiert im Intermediärstoffwechsel als Donator bzw. Akzeptor verschiedener C1-Substituenten (Methyl-, Methylen-, Methenyl-, Formyl- und Formimino-Reste), deren Einschleusung vor allem über die 5,10-Methylentetrahydrofolsäure erfolgt. Diese ist an drei entscheidenden Stoffwechselvorgängen beteiligt:

• der Synthese des DNA-Bausteins Thymidilat,
• der Synthese von Purinen, wobei die Formyl-THF als oxidierte Form der 5,10-Methylen-THF als Donor von C1-Resten fungiert und
• der Remethylierung von Homocystein; hierbei ist die reduzierte Form 5-Methyl-THF Überträger der Methylgruppe [1].

Die Bioverfügbarkeit von Folaten, die aus pflanzlichen Lebensmitteln geringer ist als aus tierischen, hängt von der Anzahl der Glutamat-Reste ab. ­Polyglutamate werden nur eingeschränkt resorbiert, da sie vor der Absorption durch spezifische Glutamyl-Carboxypeptidasen in die entsprechenden Monoglutamate überführt werden müssen. Monoglutamate, die in einer gemischten Kost zu ca. 25% vorkommen, werden dagegen sehr gut resorbiert; dasselbe gilt für synthetische Folsäure in Vitaminpräparaten und angereicherten Lebensmitteln [1]. Aufgrund der unterschiedlichen Bioverfügbarkeit von Folaten aus der Nahrung und synthetischer Folsäure wurde der Begriff des Folat-Äquivalents eingeführt. Da die Verfügbarkeit von Folaten aus gemischter Kost mit durchschnittlich etwa 50% angegeben wird, die von synthetischer Folsäure auf nüchternen Magen jedoch nahezu 100% beträgt, gilt:

• 1 µg Folat-Äquivalent ˆ= 1 µg Nahrungsfolat ˆ= 0,5 µg synthetische ­Folsäure.

Bei der Einnahme mit Nahrung sinkt die Bioverfügbarkeit von synthetischer Folsäure auf etwa 85%, ­so dass dann gilt:

• 1 µg Folat-Äquivalent = 1 µg Nahrungsfolat = 0,6 µg synthetische Folsäure.

Möchte man also die Gesamtzufuhr aus Nahrungsfolaten und angereicherten Lebensmitteln oder Folsäure-Präparaten berechnen, wird folgende Formel angewandt [3]:

• µg Folat-Äquivalent = µg Nahrungsfolat + 1,7 × µg synthetische Folsäure

Aufgrund der hohen Oxidations- und Hitzeempfindlichkeit von Nahrungsfolaten sind vor allem beim Kochen von Fisch, Fleisch oder Gemüse hohe Zubereitungsverluste von ca. 50% zu berücksichtigen; deutlich günstiger im Sinne einer Folat-Zufuhr sind dagegen Braten (ca. - 30%), Dünsten (ca. - 5%) oder Rohkost-Verzehr (keine Folat-Verluste) [2].

Das menschliche Hauptspeicherorgan für Folate ist die Leber. Die hier gespeicherte Reserve von 3 bis 16 mg ­Folat kann die wünschenswerte Serumfolatkonzentration bei fehlender Zufuhr über einen Zeitraum von drei bis vier Wochen aufrechterhalten [3].

Versorgungslage in Deutschland

Die Versorgung der Bevölkerung mit Folaten ist insgesamt nicht zufriedenstellend. Gemäß der Nationalen Verzehrstudie II aus dem Jahr 2008 nehmen Männer im Median 207 µg/d und Frauen 184 µg Folat-Äquivalente zu sich; 79% der Männer und 86% der Frauen erreichten die damals noch geltende Zufuhrempfehlung von 400 µg/d nicht. Daher werden neben der Empfehlung an Frauen im gebärfähigen Alter, perikonzeptionell 400 µg Folsäure pro Tag zu supplementieren, verschiedene Möglichkeiten der Folsäure-Anreicherung von Lebensmitteln diskutiert. Bei einer flächendeckenden Anreicherung in Mehl, wie sie beispielsweise seit 1998 in den USA praktiziert wird, könnte die Folat-Zufuhr der gesamten Bevölkerung, einschließlich sozial benachteiligter Gruppen, gleichmäßig und vorhersehbar erhöht werden – eine derartige Maßnahme würde jedoch voraussetzen, dass die Folsäure-Anreicherung anderer Lebensmittel (z. B. Salz) eingeschränkt wird, um ein Überschreiten des UL (upper intake level) von 1000 µg Folsäure zu vermeiden [7]. Andererseits könnte eine Verbesserung der individuellen Folat-Versorgung auch dadurch erreicht werden, dass den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung zum täg­lichen Verzehr von Obst und Gemüse Folge gefolgt wird, was für einen Großteil der Bevölkerung nicht zutrifft. Die sicherste Methode zur Prävention von Neuralrohrdefekten bleibt zwar wahrscheinlich die – oft nicht gewährleistete – Einnahme entsprechender Supplemente vor und zu Beginn der Schwangerschaft. Andererseits deuten Daten aus den USA an, dass die Einnahme von Folsäure-Supplementen seit der Einführung der Fortifikation von Mehl, durch die z. B. die Inzidenz einer Spina bifida nach verschiedenen Untersuchungen um 20 bis 30% zurückging [13], keinen Einfluss mehr auf die Häufigkeit von Neuralrohrdefekten hat. Dies könnte ein Hinweis darauf sein, dass die durch die Anreicherung erzielten Erfolge durch zusätzliche Supplementation ausreichen bzw. nicht weiter zu steigern sind [14]. Das Bundesinstitut für Risikobewertung hat in einer aktuellen Stellungnahme Nutzen und Risiken einer flächendeckenden Folat-Anreicherung von Lebensmitteln bewertet und kommt zu dem Schluss, dass diese für Deutschland nicht zu empfehlen sei. Als Begründung wird eine potenzielle Überversorgung bestimmter, besonders anfälliger Bevölkerungsgruppen angeführt, z. B. älterer Menschen und Kinder; außerdem gebe es bereits eine Reihe angereicherter Lebensmittel, mit denen der Bedarf leicht zu decken sei. Da von einer Fortifikation ausschließlich Schwangere bzw. deren Kinder profitieren würden und für alle anderen Bevölkerungsgruppen kein Nutzen bestehe, solle man sich auf die Steigerung der Folsäure-Aufnahme ausschließlich in der Zielgruppe der Frauen im gebärfähigen Alter konzentrieren [15].

Mangel / Unterversorgung

Neben den bekannten Folgen für das ungeborene Kind bei mütterlicher Unterversorgung, äußert sich ein Folsäure-Mangel vor allem durch Blutbildveränderungen, wobei die typische megaloblastäre Anämie auch ein Anzeichen eines Vitamin-B₁₂-Mangels sein kann; das gleichzeitige Auftreten neurologischer Symptome kann darauf hindeuten. Neben unzureichendem Verzehr folathaltiger Lebensmittel können Malabsorptionsstörungen bei z. B. Zöliakie, atrophische Gastritis oder Kurzdarmsyndrom die Versorgung beeinträchtigen. Auch genetische Ursachen kommen infrage; so hat eine Mutation im Folat-Transporter SLC46A1 bereits im Säuglingsalter megaloblastäre Anämien, Mukositis, rezidivierende Infekte, neurologische Defizite und Krampfanfälle zur Folge [2]. Allgemeine Zeichen eines Fol­säuremangels sind Appetitverlust, Wachstumshemmung, Alopezie, ­Dermatitis, Muskelschwäche und ­Depression [2].

Indikationen für die ­Supplementation

Die wichtigste Zielgruppe für eine ­Folsäuresupplementation sind Frauen im gebärfähigen Alter. Vor allem bei ungeplanten Schwangerschaften ist die Folsäureversorgung entsprechend der Versorgungslage der Allgemeinbevölkerung oft defizitär. Die WHO hat für Frauen, bei denen die Entstehung einer Schwangerschaft nicht ausgeschlossen ist, einen erhöhten Referenzwert für Folat in Erythrozyten vor­geschlagen (400 ng/ml bzw. 906 nmol/L), der nach aktuellen Daten von 95% der Frauen zwischen 18 und 49 Jahren nicht erreicht wird [16]. Dies ist problematisch, weil der Schluss des Neuralrohrs bereits etwa sechs Wochen nach Beginn der letzten ­Menstruation erfolgt – zu diesem Zeitpunkt wissen die Frauen häufig noch gar nicht, dass sie schwanger sind. ­Erstaunlicherweise ist aber das Ein­nahmeverhalten auch bei geplanten Schwangerschaften nicht zufriedenstellend, wie verschiedene ­Erhebungen gezeigt haben. Bei einer Befragung von Wöchnerinnen in ­Sachsen-Anhalt im Jahr 2000 gaben beispielsweise 65% der Frauen an, die Schwangerschaft geplant zu haben; ­allerdings hatten nur 7% von ihnen Folsäure in ausreichender Dosierung und über den empfohlenen Zeitraum eingenommen, obwohl die Empfehlung etwa drei Vierteln von ihnen ­bekannt war [9].

Neben der Prävention von Neuralrohrdefekten wurde auch eine Verringerung des Risikos autistischer Erkrankungen durch die perikonzeptionelle Einnahme von Folsäure beschrieben [8]. Außerdem gibt es Hinweise auf günstige Auswirkungen auf das Auftreten von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten und angeborene Fehlbildungen des Herzens, der Harnwege und der Gliedmaßen [9].

Toxikologie

Ein Upper Intake Level (UL) wurde lediglich für synthetische Folsäure publiziert; er liegt für Erwachsene bei 1000 µg/d und für Kinder und Jugendliche zwischen 200 µg und 800 µg/d. In den vom Bundesinstitut für Risikobewertung herausgegebenen Höchstmengenempfehlungen für Vitamine und Mineralstoffe in Nahrungsergänzungsmitteln wird ein maximaler Gehalt von 200 µg Folsäure pro Tagesdosis vorgeschlagen, wobei für Frauen mit Kinderwunsch und Schwangere die übliche Empfehlung von 400 µg/d gilt. Die Zufuhr von Folaten unterliegt keiner Begrenzung.

Aktuelle Entwicklungen

Folsäure und Krebs. Ein häufig angeführtes Argument gegen eine flächendeckende Folsäure-Anreicherung von z. B. Mehl ist die Befürchtung, eine langfristig erhöhte Folsäure-Zufuhr könne ebenso wie ein Folsäure-Mangel das Krebsrisiko erhöhen. Die zellulären Funktionen der Folsäure bei der Synthese, Reparatur und Stabilität der genomischen DNA sowie die Beeinflussung von Tumorsuppressorgenen durch DNA-Methylierung machen diese Annahme plausibel. Tatsächlich muss diese Fragestellung sehr differenziert betrachtet werden. Zum einen beziehen sich entsprechende Verdachtsmomente ausschließlich auf synthetische Folsäure; für Folate aus der Nahrung wurde dagegen sogar eine inverse Korrelation zwischen der Höhe der Zufuhr und dem Risiko für Darm-, Brust- und Prostatakrebs festgestellt [18 – 20]. Auch für synthetische Folsäure aus Supplementen bzw. angereicherten Lebensmitteln wurde für die Allgemeinbevölkerung in einer großen Meta-Analyse mit über 50.000 Teilnehmern nach fünf Jahren kein Einfluss einer Folsäure-Fortifikation auf die Inzidenz von Krebserkrankungen festgestellt [11]. Der untersuchte Zeitraum ist allerdings für die sich häufig über Jahrzehnte hinziehende Karzinogenese möglicherweise zu kurz gewählt; außerdem könnte sich auch eine geringe Risikoerhöhung bei Personen mit bereits bestehenden Risikofaktoren, z. B. bei familiärer Disposition oder Krebserkrankungen in der Anamnese, negativ auswirken.

Folsäure und Schlaganfallprävention. Positive Effekte einer Folsäure-Supplementation im Hinblick auf kardiovaskuläre Erkrankungen werden seit Längerem diskutiert. In einer groß angelegten Studie an 20.702 Hypertonie-Patienten wurde der Einfluss einer täglichen Einnahme von 800 µg Folsäure zusätzlich zu Enalapril auf das erstmalige Auftreten eines Schlaganfalls untersucht. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, weil sich in der Folsäure-Gruppe eine signifikant erniedrigte Schlaganfallrate zeigte (2,7% vs. 3,4%). Dieser Effekt war in der Subgruppe mit den initial niedrigsten Folat-Plasmaspiegeln besonders ausgeprägt [12].

Folsäure und Depressionen. Da Patienten mit depressiven Erkrankungen häufig erniedrigte Folat-Spiegel aufweisen, wurde untersucht, ob eine Supplementierung den Krankheitsverlauf ­positiv beeinflusst. Tatsächlich führte die gleichzeitige Gabe von 5 mg Folsäure pro Tag zusätzlich zu 20 mg Fluoxetin zu einer stärkeren Verbesserung der Symptomatik als Fluoxetin allein [17]. Zwar bringt eine Hypersupplementation bei bereits ausreichender Versorgung keinen Vorteil, es gilt aber als belegt, dass ein defizitärer Folsäure-Status die Ansprechrate auf SSRI verschlechtert.

Beratungstipps für die ­Apotheke

Aufklärungsdefizite. Die Bedeutung einer perikonzeptionellen Folsäure-Supplementation zur Prävention von Neuralrohrdefekten kann gar nicht genug betont und vermittelt werden – vor allem vor dem oben beschriebenen Hintergrund, dass ein bedeutender Anteil der Schwangeren den ihnen eigentlich bekannten Empfehlungen nicht folgt. Für kaum einen anderen Nährstoff ist der Zusammenhang mit einer embryonalen Fehlbildung so eindeutig wie bei Folsäure in Bezug auf die Vermeidung von Neuralrohrdefekten. Auch das Apothekenteam ist hier in der Verantwortung, im persönlichen Gespräch – beispielsweise bei der Abgabe eines Schwangerschaftstests – gezielt entsprechende Aufklärung zu leisten.

Welche Dosierung für Schwangere? Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung empfiehlt eine perikonzeptionelle Supplementation von 400 µg synthetischer Folsäure pro Tag. Daneben gibt es jedoch auch die Empfehlung, 800 µg täglich einzunehmen. Diese stützt sich auf eine der wenigen randomisierten, placebokontrollierten Studien zum Thema – aufgrund des eindeutigen Nutzens einer Folsäure-Supplementation wären derartige Studien an Schwangeren heute ethisch nicht vertretbar –, in der sich das Risiko eines Neuralrohrdefekts durch Einnahme von 800 µg Folsäure im Vergleich zur Nicht-Einnahme um 100% reduzierte (0/2104 vs. 6/2052) [10]. Ob dieser Effekt auch bei einer Dosis von 400 µg pro Tag aufgetreten wäre, lässt sich nicht sicher sagen; zahlreiche Beobachtungsstudien legen jedoch die Effektivität dieser Dosierung nahe [9].

Interaktionen mit Arzneimitteln. Die Einnahme von Folsäure kann sowohl die erwünschten als auch die unerwünschten Wirkungen des Folsäure-Antagonisten Methotrexat abschwächen. Letzteres macht man sich bei der einmal wöchentlichen Gabe von Folsäure am Tag nach der bei den meisten Indikationen üblichen wöchentlichen Gabe von Methotrexat zunutze. Pemetrexed (Alimta^®) ist ebenfalls ein Folsäure-Antagonist, der zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms und des malignen Pleuramesothelioms eingesetzt wird. Zur Reduktion der Toxizität müssen die Patienten eine Woche vor Therapiebeginn, während der ­Therapie und bis drei Wochen nach Therapieende Folsäure supplementieren (350 – 1000 µg/d). Verschiedene Antikonvulsiva (Valproat, Phenytoin, Carbamazepin) können sowohl den ­Serum-Folatspiegel senken als auch selbst durch die gleichzeitige Einnahme von Folat in ihrer Wirksamkeit eingeschränkt werden. Sulfasalazin kann durch Beeinträchtigung der ­Folsäure-Resorption einen Mangel hervorrufen [2]. |