Zu viel TNFα, zu wenig cGMP

Bei übergewichtigen Frauen dominiert das subkutane Fettgewebe, das sich an den typisch weiblichen „Rundungen“ konzentriert, während das Bauchfett dicker Männer vor allem aus viszeralem oder intraabdominalem Fettgewebe besteht. Es ist schon lange bekannt, dass das viszerale Fettgewebe ein Risikofaktor für das metabolische Syndrom und Diabetes Typ 2 ist, während das subkutane Fettgewebe allenfalls ein kosmetisches Problem ist. Im viszeralen Fettgewebe adipöser Menschen führen pathophysiologische Prozesse zu einer chronischen Entzündung (engl. metaflammation), die vor allem darauf beruht, dass die Adipozyten mehr Tumornekrosefaktor α (TNFα) und erheblich weniger zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) sezernieren.

Pharmakologen der Universität Bonn unter Leitung von Andreas Pfeifer haben an gentechnisch veränderten ob/ob-Mäusen, die das Sättigungshormon Leptin nicht synthetisieren können und deshalb adipös werden, studiert, welche Veränderungen die chronische Entzündung im Fettgewebe bewirkt. Die Reaktionskaskade in der Fettzelle geht von TNFα aus: Nachdem TNFα an seinen Rezeptor an der Zellwand gebunden hat, wird der Transkriptionsfaktor NFκB im Zytosol des Adipozyten aktiv und wandert in den Zellkern, wo er die Synthese der löslichen Guanylatcyclase, die Guanosintriphosphat in cGMP umwandelt, hemmt; aufgrund dessen wird die cGMP-abhängige Proteinkinase (Proteinkinase G, PKG) gehemmt. Zudem aktiviert TNFα den Transkriptionsfaktor JNK und hemmt auf diesem Wege die PKG-Synthese direkt. Infolge der PKG-Hemmung sinken die Syntheseraten des Rezeptors PPARγ und des Adipozytenproteins 2 (aP2), die beide an der Regulierung des Fettstoffwechsels beteiligt sind. Zudem greifen die genannten Proteine auch in den Glucosestoffwechsel ein (v. a. Insulinsensitivität) und begünstigen unter pathologischen Bedingungen die Entstehung eines ­Diabetes Typ 2.

Die geschilderten Veränderungen traten nur im viszeralen, nicht im sub­kutanen Fettgewebe der ob/ob-Mäuse auf. Eine anschließende Studie mit normalgewichtigen (BMI < 25) und adipösen Probanden (BMI > 30) ergab, dass bei adipösen Menschen die gleichen biochemischen Prozesse wie bei ob/ob-Mäusen ablaufen. Die Autoren meinen deshalb, dass die gezielte Stimulation der cGMP im viszeralen Fettgewebe ein Weg zur Therapie der Adipositas sein könnte. |